Inhoudsopgave

• INLEIDING
• ACHTERGRONDEN
  • Epidemiologie
  • Pathofysiologie
  • Vaccinatie tegen humaan papillomavirus
• RICHTLIJNEN DIAGNOSTIEK
  • Oproep bevolkingsonderzoek
  • Uitstrijk op indicatie
  • Evaluatie
• RICHTLIJNEN BELEID
  • Voorlichting
  • Voorlichting over HPV-vaccinatie
• CONTROLES EN VERWIJZING
  • Na oproep bevolkingsonderzoek
  • Na uitstrijk op indicatie
• HET MAKEN VAN DE UITSTRIJK

NHG-Standaard Preventie en vroegdiagnostiek van cervixcarcinoom (Tweede herziening)

Boomsma LJ, Buis PAJ, Collette C, Janssen PGH. . Huisarts Wet 2009:52(4):182-91..

INLEIDING

De NHG-Standaard Preventie en vroegdiagnostiek van cervixcarcinoom geeft richtlijnen voor de opsporing van (voorstadia van) cervixcarcinoom in het kader van het landelijk bevolkingsonderzoek en voor het verrichten van cervixuitstrijken op indicatie. Daarnaast bevat de standaard informatie over besmetting met het humaan papillomavirus (HPV), komt de indicatie voor het aanvragen van een HPV-test in de dagelijkse huisartspraktijk aan de orde en wordt de mogelijkheid van vaccinatie tegen HPV besproken.

Sinds de verschijning van de actualisering van de NHG-Standaard Cervixuitstrijken in 2002 hebben zich een aantal ontwikkelingen voorgedaan, die gevolgen hebben voor de screening op cervixcarcinoom. De belangrijkste zijn de gewijzigde afnametechniek en beoordeling van cervixuitstrijken (dunnelaagcytologie), inzicht in de rol van HPV bij het ontstaan van cervixcarcinoom en de mogelijkheid op HPV te testen. In de nabije toekomst zijn mogelijk veranderingen in de screening te verwachten, zoals een test op HPV-besmetting naast of in plaats van de uitstrijk en een HPV-thuistest (self-sampling) voor vrouwen die niet reageren op een oproep voor de screening.¹⁾ Verder zijn er inmiddels vaccins beschikbaar gekomen tegen bepaalde hoogrisico types van HPV (hrHPV). Op lange termijn zullen diagnostiek van en vaccinatie tegen HPV implicaties hebben voor het bevolkingsonderzoek op cervixcarcinoom.

ACHTERGRONDEN

Epidemiologie

Per jaar wordt bij 600 tot 700 vrouwen cervixcarcinoom gediagnosticeerd. Jaarlijks overlijden tussen de 200 en 250 vrouwen aan deze aandoening.²⁾

Van de vrouwen bij wie baarmoederhalskanker wordt gediagnosticeerd, is de helft onvoldoende of nooit gescreend. De opkomst bij het bevolkingsonderzoek is lager onder vrouwen uit Marokko, Turkije, Suriname,de Nederlandse Antillen en Aruba, vrouwen onder de veertig jaar, in stedelijke gebieden en met een lage sociaal-economische status.³⁾

Pathofysiologie

Het cervixcarcinoom heeft als voorkeurslokalisatie de overgangszone tussen endocervix (cilinderepitheel) en ectocervix (plaveiselepitheel). Afwijkingen van het plaveiselepitheel komen het meeste voor. Afwijkingen van andere cellen of van het cilinderepitheel zijn zeldzaam. Als voorstadia van cervixcarcinoom komen dysplastische afwijkingen voor, de zogenoemde cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN-laesies). CIN1-, CIN2- en CIN3-laesies representeren respectievelijk geringe, matige en ernstige dysplasie. Deze voorloperlaesies zijn niet noodzakelijkerwijs sequentieel. CIN3-laesies kunnen ook zeer snel ontstaan.

De cytologische classificatie van de cervixuitstrijken vindt plaats op basis van de KOPAC-codering.⁴⁾ KOPAC staat voor Kompositie, Ontstekingsverschijnselen, Plaveiselepitheel, Andere cellen, Cilinderepitheel van de endocervix. Aan de oorspronkelijke KOPAC-codering is de B van beoordeelbaarheid toegevoegd.

In de berichtgeving van het laboratorium aan de huisarts wordt doorgaans als conclusie de Pap-uitslag vermeld. In deze standaard worden uitslagen van cervixcytologisch onderzoek als Pap-uitslag weergegeven. Pap 3 wordt onderscheiden in 3a1 (geringe dysplasie) en 3a2 (matige dysplasie).

Cervixcarcinoom wordt veroorzaakt door een persisterende infectie met bepaalde typen hrHPV.⁵⁾ Bij 80 tot 90 % van de vrouwen, die worden geïnfecteerd met HPV, wordt deze infectie geklaard door het immuunsysteem. Persisterende HPV-infecties kunnen leiden tot premaligne afwijkingen en cervixcarcinoom.⁶⁾ Er zijn meer dan honderd HPV types bekend. Niet alle types van het virus veroorzaken cervixcarcinoom. HPV-16 en -18 (zogenaamde hoogrisico types HPV) veroorzaken samen ongeveer 70% van de gevallen. ⁵

De invloed van andere factoren op het ontstaan van cervixcarcinoom zoals roken, het aantal seksuele partners en gebruik van orale anticonceptiva is gering of omstreden. Consequent condoomgebruik vermindert de incidentie van HPV-gerelateerde afwijkingen, dus waarschijnlijk ook die van cervixcarcinoom, met ongeveer de helft.⁷⁾ Voor de bestrijding van cervixcarcinoom hebben deze factoren geen praktische consequenties.

Vaccinatie tegen humaan papillomavirus

Met het huidige bevolkingsonderzoek op cervixcarcinoom wordt vroege opsporing van (voorstadia van) cervixcarcinoom beoogd (secundaire preventie). Recent zijn vaccins beschikbaar gekomen tegen het humaan papillomavirus. In april 2008 heeft de Gezondheidsraad de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport positief geadviseerd over opname van vaccinatie tegen HPV in het Rijksvaccinatieprogramma (RVP), hetgeen de mogelijkheid biedt primaire preventie te bedrijven.⁸⁾ De minister is voornemens dit advies over te nemen en in 2009 vaccinatie tegen HPV op te nemen in het RVP. Aanbevolen wordt de vaccinatie te geven aan meisjes van twaalf jaar; meisjes van dertien tot en met zestien jaar wordt eenmalig een inhaalvaccinatie geadviseerd. Er zijn op dit moment twee vaccins beschikbaar: een bivalent (beschermt tegen HPV-types 16 en 18) en een quadrivalent (beschermt tegen HPV-types 16, 18, 6 en 11) vaccin.⁹⁾ Definitief bewijs dat de vaccins tegen cervixcarcinoom beschermen is niet geleverd. De werkzaamheid tegen de voor het ontstaan van cervixcarcinoom essentiële voorstadia is wel aangetoond. Het is een alleszins redelijke aanname dat als de infectie wordt voorkomen en daardoor de voorstadia niet optreden, zich ook geen cervixcarcinoom zal ontwikkelen. Omdat de tijd, die verstrijkt tussen infectie met HPV en het ontstaan van cervixcarcinoom vijftien tot twintig jaar bedraagt, zijn er nog geen gegevens, waaruit een daling blijkt van het aantal gevallen van cervixcarcinoom.⁶ Vaccinatiestudies bij tevoren HPV-16 en -18 negatieve vrouwen laten een bijna 100% bescherming zien tegen het optreden van HPV-16 en -18 specifieke CIN2/3-laesies en van adenocarcinoma in situ. Omdat 30% van de gevallen van cervixcarcinoom wordt veroorzaakt door andere HPV-types dan 16 en 18, zal met de nu beschikbare vaccins nooit meer dan 70% van de gevallen van cervixcarcinoom kunnen worden voorkomen. Het aantal infecties met HPV 16 en 18 en het aantal daarmee gerelateerde gevallen van cervixcarcinoom zal naar verwachting afnemen door de invoering van vaccinatie. De Gezondheidsraad schat dat ten opzichte van de huidige situatie op langere termijn ongeveer een halvering zal optreden van zowel het jaarlijkse aantal ziektegevallen (nu 600 tot700) als het aantal sterfgevallen (nu 200 tot 250).¹⁰⁾ Er zijn geen aanwijzingen voor ernstige bijwerkingen van vaccinatie. Het is niet bekend hoe lang de bescherming tegen HPV-infectie aanhoudt. Onduidelijk is of er een of meerdere herhaalvaccinaties nodig zullen zijn op latere leeftijd.

De Gezondheidsraad heeft benadrukt dat langlopend onderzoek om de effectiviteit en veiligheid te blijven monitoren een noodzakelijke voorwaarde is voor de invoering van HPV-vaccinatie.

RICHTLIJNEN DIAGNOSTIEK

Oproep bevolkingsonderzoek

Er zijn verschillende uitnodigingssystemen mogelijk, afhankelijk van de lokale of regionale afspraken tussen de betrokken organisaties:^{11) , 12)}

• een systeem waarbij de huisarts uitnodigt met gegevens vanuit de screeningsorganisatie (SO);
• een systeem waarbij de SO uitnodigt;
• een combinatie van beide;
• een systeem waarbij een andere partij (GGD of andere organisatie) uitnodigt op gezag van de SO.

Als de huisarts uitnodigt is de opkomst groter dan wanneer de GGD dat doet. Om die reden verdient het aanbeveling dat meer huisartsen zelf gaan uitnodigen.¹³⁾ In alle gevallen is een controlesysteem gewenst, waarmee wordt gegarandeerd dat alle vrouwen, die in een bepaalde regio in aanmerking komen voor screening, ook daadwerkelijk uitgenodigd worden. Als een patiënte bezwaren heeft tegen een uitstrijk en na overleg besluit van een uitstrijk af te zien, legt de huisarts dit vast in het patiëntendossier.

Indien een vrouw vervolgens met een oproep op het spreekuur komt, gaat de huisarts na of er redenen zijn om van de screening af te zien:

• er is een uterusextirpatie verricht (er van uitgaande dat daarbij de cervix is verwijderd);
• de vrouw is nog onder gynaecologische controle wegens cervixpathologie; de vrouw wordt in dit geval verzocht de uitnodigingskaart mee te nemen naar de gynaecoloog;
• de vrouw is korter dan zes maanden tevoren ontslagen uit een behandeling wegens cervixcarcinoom of een voorstadium daarvan;
• er is minder dan een jaar geleden een uitstrijk op indicatie gemaakt.

Daarnaast wordt nagegaan of er een reden is om de uitstrijk uit te stellen:

• zwangerschap of de eerste zes maanden na de bevalling;
• menstrueel bloedverlies of een onttrekkingsbloeding.

Het geven van borstvoeding is geen reden om het laten maken van een uitstrijkje uit te stellen. Er moet wel op het aanvraagformulier worden vermeld dat dit nu of in de afgelopen drie maanden het geval is (geweest), omdat dit het microscopisch celbeeld beïnvloedt.¹⁴⁾

Indien er geen redenen zijn om van de uitstrijk af te zien of uit te stellen, legt de huisarts uit dat door eenmaal per vijf jaar een uitstrijk te maken de meeste gevallen van (voorstadia van) cervixcarcinoom vroegtijdig opgespoord kunnen worden.¹⁵⁾ De voorstadia kunnen effectief worden behandeld, waardoor het ontstaan van cervixcarcinoom kan worden voorkomen. Vervolgens maakt de huisarts een uitstrijk. Voor de uitvoering van de uitstrijk: zie kader ‘Het maken van de uitstrijk’.

In plaats van het klassieke uitstrijkje (Cytobrush en Cervexbrush), waarbij het celmateriaal op een objectglas wordt uitgestreken, wordt in toenemende mate gebruikt gemaakt van dunnelaagcytologie.^{16) , 17)} Een dergelijke uitstrijk is minder tijdrovend dan de conventionele techniek en mogelijk hoeven minder uitstrijken afgekeurd te worden wegens onbeoordeelbaarheid. Dunnelaagcytologie biedt tevens de mogelijkheid tot HPV-diagnostiek: de HPV-test kan worden uitgevoerd op de cellen in de suspensie.

Uitstrijk op indicatie

Gynaecologische klachten of afwijkingen kunnen aanleiding zijn voor het maken van een uitstrijk. Meestal zal het gaan om klachten van afwijkend vaginaal bloedverlies. In dat geval wordt ervan uitgegaan dat diagnostiek en eventuele behandeling volgens de richtlijnen van de NHG-Standaard Vaginaal bloedverlies zal plaatsvinden.

Indicaties voor een uitstrijk buiten het bevolkingsonderzoek zijn:¹⁸⁾

• contactbloedingen, dat wil zeggen bloedverlies na de coïtus of een gemakkelijk bloedende cervix bij lichamelijk onderzoek;
• tussentijds bloedverlies op een wisselend tijdstip in de cyclus, dat niet kan worden verklaard door het gebruik van anticonceptie, een vaginale of cervicale infectie of door laesies van de vulva of vagina;
• postmenopauzaal bloedverlies;
• afwijkingen van de cervix bij lichamelijk onderzoek.

Voor de uitvoering van de uitstrijk: zie het kader ‘Het maken van de uitstrijk’.

Evaluatie

De uitstrijken worden geclassificeerd aan de hand van de KOPAC-codering. Het vervolgbeleid is afhankelijk van de KOPAC-code, maar ook van de uitslag van een eventuele hrHPV-test¹⁹⁾ (zie Richtlijnen Beleid, Verwijzing). Na een Pap 2 of Pap 3a1 volgt na zes maanden een herhalingsuitstrijk met HPV-diagnostiek²⁰⁾ (zie het kader ‘HPV-diagnostiek’). Indien geen gebruik wordt gemaakt van dunnelaagcytologie, vindt in geval van een indicatie voor HPV-diagnostiek overleg plaats met het laboratorium.

Wanneer de portio à vue en lege artis is uitgestreken en er in de uitstrijk geen endocervicale cellen worden aangetroffen, behoeft het uitstrijkje niet herhaald te worden en kan de vrouw de volgende oproep voor het bevolkingsonderzoek afwachten. Wanneer bij het maken van het uitstrijkje de portio (mogelijk) niet à vue geweest is, en er in het preparaat geen endocervicale cellen aangetroffen worden, luidt het advies het uitstrijkje op korte termijn te herhalen.²¹⁾

Het percentage uitstrijken zonder endocervicale cellen is landelijk ongeveer 10%.²²⁾ Indien het eigen gemiddelde hiervan in negatieve zin afwijkt, dient de huisarts of de praktijkassistent de uitstrijktechniek te verbeteren of gebruik te maken van ander uitstrijkmateriaal dan hij of zij tot dan toe gebruikte.²³⁾

Voor een adequate follow-up dienen de datum, de reden (bevolkingsonderzoek of medische indicatie), de classificatie en het herhalingsadvies van de uitstrijk geregistreerd te worden. Gebruikelijk is dat de vrouw zelf twee tot drie weken na het maken van de uitstrijk naar de uitslag informeert. Als zij dat niet doet, is het bij een afwijkende uitslag, zoals Pap 3a of hoger, de verantwoordelijkheid van de huisarts de vrouw over de uitslag te informeren.

Tevens informeert de huisarts de vrouw bij uitslagen Pap 0 of 2, omdat Pap 0 geen informatie oplevert en in geval van Pap 2 HPV-diagnostiek is geïndiceerd. Bij een niet verontrustende uitslag (Pap 1) wordt de verantwoordelijkheid voor de follow-up aan de vrouw overgelaten.²⁴⁾

RICHTLIJNEN BELEID

Voorlichting

De huisarts deelt de uitslag mee en legt uit dat ook bij reguliere deelname aan het bevolkingsonderzoek de vrouw contact op moet nemen bij tussentijds optredende vaginale klachten, zoals contactbloedingen of bloedverlies tussen de menstruaties.

Voorlichting over HPV-vaccinatie

De huisarts legt uit dat in beginsel vaccinatie tegen HPV in 2009 in het Rijksvaccinatieprogramma zal worden opgenomen. Meisjes krijgen het vaccin toegediend voordat zij waarschijnlijk seksueel actief worden. Deze leeftijd wordt gesteld op twaalf jaar. Tevens zullen eenmalig meisjes van dertien tot en met zestien jaar worden gevaccineerd. Vaccinatie buiten het Rijksvaccinatieprogramma om wordt niet aanbevolen.

De huisarts benadrukt dat ook in geval van vaccinatie tegen HPV (in het kader van de opname van vaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma, dan wel op eigen verzoek) deelname van gevaccineerden aan het bevolkingsonderzoek noodzakelijk blijft, omdat de beschikbare vaccins bescherming bieden tegen twee HPV types, die samen verantwoordelijk zijn voor circa 70% van de gevallen van cervixcarcinoom. Vaccinatie tegen HPV betekent niet dat deelname aan het bevolkingsonderzoek niet meer nodig is.²⁶⁾ Bij opname van vaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma is de verwachting dat op termijn het aantal gevallen van cervixcarcinoom zal dalen, waardoor de opbrengst van de screening kleiner zal worden. In aansluiting op de gegeven mondelinge voorlichting kunt u de patiënt de NHG-Patiëntenbrief Preventie en vroegdiagnostiek van cervixcarcinoom meegeven. Deze brief is gebaseerd op de NHG-Standaard, en bevat informatie over de cervixuitstrijk en HPV-diagnostiek en -vaccinatie (voor een overzicht van alle NHG-Patiëntenbrieven zie www.nhg.org > patiëntenvoorlichting).

CONTROLES EN VERWIJZING

Na oproep bevolkingsonderzoek

De huisarts volgt het herhalings- en vervolgadvies zoals dat wordt afgegeven door het pathologisch laboratorium.¹⁹

Na uitstrijk op indicatie

Bij matig ernstige afwijkingen zoals Pap 3a of hoger neemt de huisarts contact op met de vrouw. Bij een normale Pap-uitslag houdt de huisarts rekening met de eventuele afwijkende uitslag in de voorgeschiedenis bij de beslissing al dan niet naar de gynaecoloog te verwijzen.

HET MAKEN VAN DE UITSTRIJK

Het speculum wordt zodanig ingesteld dat een goede macroscopische beoordeling van de cervix mogelijk is. De huisarts zorgt ervoor dat de juiste maat speculum wordt gebruikt. Een vaginaal toucher is niet noodzakelijk. Mocht er toch een reden zijn voor een vaginaal toucher dan dient dat te gebeuren na het maken van de uitstrijk. Met name bij virgines of vrouwen met een vaginistische reactie, houdt de huisarts rekening met schroom voor of weerstand tegen het ondergaan van inwendig onderzoek. Bij hen wordt gebruik gemaakt van een virgo-speculum.

Slijm of pus op de cervix worden zonodig eerst verwijderd met behulp van een gaasje in een korentang, waarbij de portio gedept wordt. Daarna wordt de cervix geïnspecteerd. Bij macroscopisch verdachte afwijkingen zoals een proliferatief onregelmatig oppervlak of ulceratie van de portio is verwijzing geïndiceerd en wordt de uitstrijk achterwege gelaten.

Als er geen macroscopisch verdachte afwijkingen zijn, wordt de uitstrijk volgens een van de hieronder beschreven methoden uitgevoerd.

De Cytobrush wordt bij voorkeur in combinatie met de houten spatel gebruikt. Het borsteltje wordt 360º in het endocervicale kanaal rondgedraaid. Het celmateriaal wordt vervolgens op één helft van het objectglas gebracht en daarna gefixeerd terwijl de andere helft van het objectglas wordt afgedekt. De spitse punt van de houten spatel wordt vervolgens onder constante lichte druk ten minste 360º rondgedraaid in de cervixmond. Bij een ruim ectropion wordt ook de buitenrand van de ectocervix uitgestreken met het brede uiteinde van de spatel. Het celmateriaal wordt op de andere helft (van dezelfde zijde) van het objectglas aangebracht. Ten slotte wordt het geheel gefixeerd.

De Cervexbrush wordt vijfmaal 360º rondgedraaid in de cervixmond. Het celmateriaal wordt vervolgens gelijkmatig en niet te dik over het objectglaasje uitgestreken en daarna gefixeerd.

Bij dunnelaagcytologie wordt celmateriaal via de cervexbrush overgebracht in een potje met bewaarvloeistof door het borsteltje van de cervexbrush van het steeltje te drukken of, afhankelijk van het laboratorium, door het borsteltje juist niet af te breken maar een 10-tal keer uit te duwen tegen de bodem van het potje. In het laatste geval mag het potje géén brush uiteinde bevatten. Meestal is het type brush of onbreekbaar of juist geperforeerd afhankelijk van de gebruikte dunnelaagtechniek.

Noot 1  

Thuistest voor hoogrisico (hr)HPV

Self-sampling en triage met hrHPV-test (uitsluitend cytologie voor HPV-positieve vrouwen) naast of in plaats van cytologisch onderzoek kunnen de effectiviteit van de screening verbeteren. Volgens de praktijkrichtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Pathologie kan cervixcytologisch onderzoek plaatsvinden op de conventionele wijze (zonder HPV-diagnostiek) alsook op indicatie met een HPV-test (zie ook noot 20) [Nederlandse Vereniging voor Pathologie 2006].

Aanbieden van een thuistest voor hrHPV-detectie aan non-responders is een mogelijkheid om de effectiviteit van het bevolkingsonderzoek te verbeteren [Bulkmans 2006, Bulkmans 2004]. De HPV-thuistest (het sturen van self-sampling pakketten naar het huisadres, al dan niet via de huisarts) kan voor bepaalde groepen vrouwen een aanvaardbaar en effectief alternatief zijn voor de cervixuitstrijk [Bais 2007]. Non-responders ontvingen het self-sampling pakket (self-sampling groep, n = 2.546) of een extra herinnering voor conventionele cytologie (controle groep, n = 284). Respons was hoger in de self-sampling groep dan in de controle groep (34,2 versus 17,6%; p < 0.001). hrHPV prevalentie was gelijk in beide groepen (8,0 versus 6,8%; p = 0,11), maar CIN2+laesies werden frequenter aangetroffen in de self-sampling vergeleken met controle groep (1,67 versus 0,97%; OR 2,93, 95%-BI 1,48 tot 5,80; p = 0,0013).

Conclusie: De HPV-thuistest lijkt vooral geschikt als alternatief voor cervixcytologie onder groepen vrouwen met een lage opkomst voor een uitstrijkje.

Noot 2  

Vóórkomen van cervixcarcinoom

Cervixcarcinoom is wereldwijd na borstkanker de meest vaak optredende vorm van kanker bij vrouwen. Ongeveer tachtig procent van de nieuwe gevallen van baarmoederhalskanker doet zich voor in ontwikkelingslanden [Parkin 2006]. Onder meer dankzij het bevolkingsonderzoek zijn de ziektelast door en sterfte aan baarmoederhalskanker in Nederland lager dan in de ons omringende landen. In 2004 bedroeg in Nederland de leeftijdgestandaardiseerde incidentie per 100.000 vrouwjaren 8,0 en de leeftijdgestandaardiseerde sterfte per 100.000 vrouwjaren 3,0 [Arbyn 2007]. Bovendien daalt in Nederland de incidentie van het plaveiselcelcarcinoom (niet van het adenocarcinoom). [IKC-Net 2008, Bulk 2005]. Toch overlijden jaarlijks nog tussen de 200 en 250 vrouwen aan cervixcarcinoom [Gezondheidsraad 2008].

Noot 3  

Deelname aan het bevolkingsonderzoek

Ongeveer de helft van de vrouwen met nieuw gediagnosticeerd cervixcarcinoom heeft nooit deelgenomen aan het bevolkingsonderzoek [Van Ballegooijen 2000]. Het vijfjaarsbereik van de screening bedroeg 77% in 2003 en 79% in 2006 [Rebolj 2007]. De vijfjaarsdekkingsgraad in de leeftijdsgroep van 30 tot 64 jaar nam toe van 69% in 1994 tot 77% in 2003 [Berkers 2007]. De opkomst bij het bevolkingsonderzoek is lager onder niet-Westerse allochtone vrouwen, vrouwen onder de veertig jaar, in stedelijke gebieden en met een lage sociaal-economische status [Kreuger 1999, De Nooijer 2005]. Zie ook noot 13.

Noot 4  

KOPAC-B-codering

De cytologische classificatie van de cervixuitstrijken vindt plaats op basis van de KOPAC-codering. KOPAC staat voor Kompositie, Ontstekingsverschijnselen, Plaveiselepitheel, Andere cellen, Cilinderepitheel van de endocervix (zie tabel 1) [Nederlandse Vereniging voor Pathologie 2006]. Aan de oorspronkelijke KOPAC-codering is de B van beoordeelbaarheid toegevoegd. De omzetting van de Pap-classificatie naar de KOPAC-B-codering is weergegeven in tabel 2 [Nederlandse Vereniging voor Pathologie 2006].

Het weinig vaak voorkomende adenocarcinoom en de voorloperafwijkingen ervan (adenocarcinoma-in-situ, AIS) zijn niet goed op te sporen met een conventionele uitstrijk, omdat zij ontstaan binnen het baarmoederhalskanaal.

Tabel 1 KOPAC-B Codering (B=Beoordeelbaarheid)

---

ec: endocervix, sm: squameuze metaplasie, em: endometrium
* De uitslag P8 kan in feite worden weggelaten. Het is vrijwel onmogelijk om cytologisch een micro-invasief carcinoom te onderscheiden van een invasief carcinoom. In de praktijk zal P9 worden gebruikt.
Beoordeelbaarheid:B1: goed beoordeelbaarB2: voldoende beoordeelbaar, maar beperkt door: [probleemtypering zie onder]B3: niet beoordeelbaar door: [probleemtypering zie onder]Probleem: veel bloed (a), veel leukocyten (b), te weinig epitheel cellen (c), slechte fixatie (d), mechanische beschadiging (e), cytolyse (f), (te) dikke uitstrijk (g), (te) weinig plaveiselepitheelcellen bij veel endocervicale cilindercellen (h), ontbreken van endocervicale cilindercellen (j).

	Kompositie	Ontstekings- verschijnselen	Plaveisel-epitheel	Andere afwijkingen endometrium	Cilinder-epitheel endocervix
0	onvoldoende	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	n.v.t.	0
1	endocervix	virus	geen afwijkingen	geen afwijkingen	geen afwijkingen	1
2	squameuze metaplasie	trichomonas vaginalis	abnormale plaveiselcellen	epitheel-atrofie	geen endocervicaal epitheel	2
3	endometrium	bacterieel	atyp. squameuze metaplasie	atyp. reparatie- reactie	enkele atyp. endocervicale cellen	3
4	ec + sm	candida albicans	geringe dysplasie	em geringe atypie	ec geringe atypie	4
5	ec + em	haemophilus vaginalis	matige dysplasie	em matige atypie	ec matige atypie	5
6	sm + em	geen ontsteking	ernstige dysplasie	em ernstige atypie	ec ernstige atypie	6
7	ec + sm + em	actinomyces	carcinoma in situ	em adenoca.	ec adenoca. in situ	7
8*	uitsl. plaveiselcellen	chlamydia	micro-invasief carcinoom	metastase maligne tumor	n.v.t.	8
9	n.v.t.	aspecifiek	invasief carcinoom	n.v.t.	ec adeno- carcinoom	9

Tabel 2 Vertaling Pap-classificatie naar KOPAC-codering

---

Pap-classificatie	KOPAC-codering
Pap 0	K0
Pap 1	P1, A1-2, C1-2
Pap 2	P2-3, A3, C3
Pap 3a1 (gering)	P4, C4-5
Pap 3a2 (matig)	P5, A4-5
Pap 3b	P6, A6, C6
Pap 4	P7, C7
Pap 5	P9, A7-8, C9

Het advies bij Pap 3a1 is: herhalen na zes maanden; het advies bij Pap3a2 is verwijzen.

Noot 5  

Hoogrisico HPV

Besmetting met hoogrisico (hr)HPV ligt ten grondslag aan het ontstaan van cervixcarcinoom [World Health Organization 2007]. Besmetting met hrHPV is een noodzakelijke (maar niet voldoende) voorwaarde voor het ontstaan van cervixcarcinoom. Er zijn meer dan honderd HPV-types bekend, waarvan er meer dan veertig tot het genitale type behoren.

Niet alle types van het virus veroorzaken baarmoederhalskanker. In ieder geval dertien types zijn oncogeen: HPV types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 en 66. HPV-16 en -18 veroorzaken samen ongeveer 70% van de gevallen van cervixcarcinoom [Baseman 2005]. In een meta-analyse werd de verdeling nagegaan van HPV-16 en -18 in invasief cervixcarcinoom. In invasief cervixcarcinoom, in alle continenten, was HPV-16 het meest voorkomend gevolgd door HPV-18. Gecombineerd prevalentie van HPV-16/18 was iets hoger in Europa, Noord-Amerika en Australië dan in Afrika, Azië en Zuid- en Centraal-Amerika [Smith 2007]. Meer dan veertig types kunnen leiden tot genitale infecties. Mogelijk bieden de vaccins ook bescherming tegen hrHPV-types, die niet in de vaccins zijn opgenomen (kruisbescherming), maar het uiteindelijke klinische belang hiervan is nog onduidelijk [Stanley 2006].

Noot 6  

Infectie met HPV

De meerderheid van de vrouwen raakt gedurende hun leven geïnfecteerd met hrHPV. HPV-infecties zijn zeer besmettelijk. Direct huid-huid/slijmvlies-slijmvlies contact gepaard gaande met microlaesies zorgt voor verspreiding. 60 tot 80% van de jonge vrouwen die seksueel actief worden, loopt binnen vijf jaar een infectie op met een of meerdere hrHPV-types (hoogrisico types). In Birmingham (Verenigd Koninkrijk) onderzochten Woodman et al. 1075 meisjes van 15 tot 19 jaar oud. In drie jaar raakte 44% van de meisjes geïnfecteerd met een of meer HPV-types. Het meest frequent waren infecties met HPV-16 en -18 (resp. 10,5 en 6,6%) [Woodman 2001, Woodman 2003]. Bij de meeste vrouwen wordt deze infectie binnen acht tot veertien maanden geklaard door het immuunsysteem. Bij 10 tot 20% ontstaat een persisterende HPV-infectie. Een persisterende HPV-infectie kan leiden tot premaligne afwijkingen [Carter 1996, Palefsky 2003]. Echter, ook persisterende HPV-infecties en zelfs CIN-laesies genezen vaker wel dan niet spontaan.

De incubatietijd tussen HPV-infectie en het optreden van baarmoederhalskanker duurt in de meeste gevallen ten minste vijftien jaar [Zielinski 2001, Bosch 2002]. Van HPV besmetting naar CIN2/3 duurt 2,5 tot 4 jaar; van CIN3 tot cervixcarcinoom 10 tot 15 jaar [Snijders 2006].

Noot 7  

Cofactoren

Infectie met HPV veroorzaakt bij slechts een klein deel van de geïnfecteerde vrouwen uiteindelijk baarmoederhalskanker. Het relatieve belang van cofactoren als roken, het aantal seksuele partners en gebruik van orale anticonceptiva is gering in vergelijking met HPV bij het ontstaan van cervixcarcinoom [Anonymus 2006, Appleby 2007, Schiffman 2007].

Gepoolde data van 16.573 vrouwen met en 35.509 zonder cervixcarcinoom werden gereanalyseerd.

Onder pilgebruiksters steeg het risico op invasief cervixcarcinoom met een langere duur van pilgebruik (RR voor ≥ 5 jaar pilgebruik versus nooit pilgebruik 1,90 [95%-BI 1,69 tot 2,13]). Dit risico daalde na staken van het orale anticonceptivum en was na tien jaar gedaald tot het niveau als van vrouwen die nooit de pil hadden gebruikt [Appleby 2007]. Tien jaar gebruik van orale anticonceptiva vanaf de leeftijd van twintig tot dertig doet naar schatting de cumulatieve incidentie van cervixkanker op de leeftijd van vijftig toenemen van 3,8 tot 4,5 per 1.000.

Schmeink et al. concluderen dat het aannemelijk is dat gebruik van orale anticonceptiva leidt tot een geringe toename (tussen de 0 en 7%) in de incidentie van cervixcarcinoom, maar dat er geen redenen zijn om vrouwen daarom het gebruik daarvan te ontraden [Schmeink, 2008].

Consequent condoomgebruik vermindert de incidentie van HPV-gerelateerde afwijkingen [Winer, 2006]. Voorts biedt het bescherming tegen vlakke penisafwijkingen. [Bleeker 2005, Bleeker 2008]. HPV-infecties zijn ook geassocieerd met oropharyngeaal en oraal plaveiselcelcarcinoom. In een systematische review waarin zestig studies waren opgenomen, vonden Kreimer et al. in 5.046 gevallen van kanker in het hoofdhalsgebied een HPV-prevalentie van 25,9% (95%-BI 24,7 tot 27,2) [Kreimer 2005]. Oropharyngeale kanker was significant geassocieerd met HPV-16 infectie (OR 14,6; 95%-BI 6,3 tot 36,6) ongeacht roken en alcoholgebruik [D’Souza 2007].

Noot 8  

Vaccinatie tegen baarmoederhalskanker

Op 1 april 2008 heeft de Gezondheidsraad het advies ‘Vaccinatie tegen baarmoederhalskanker’ aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport aangeboden. De Gezondheidsraad heeft geoordeeld dat vaccinatie van meisjes tegen baarmoederhalskanker zinvol is. Op termijn kunnen door vaccinatie jaarlijks enkele honderden gevallen van baarmoederhalskanker en ongeveer honderd sterfgevallen worden voorkomen. Er zijn op dit moment geen ernstige bijwerkingen bekend. De Gezondheidsraad adviseert vaccinatie tegen HPV op te nemen in het Rijksvaccinatieprogramma (RVP). De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport heeft laten weten voornemens te zijn HPV-vaccinatie op te nemen in het RVP voor alle twaalfjarige meisjes, startend in 2009 [Gezondheidsraad 2008].

De leeftijd, waarop meisjes het vaccin toegediend dienen te krijgen, is voordat zij seksueel actief worden en wordt gesteld op twaalf jaar. Tevens is het zinvol om eenmalig meisjes van dertien tot en met zestien jaar te vaccineren, omdat ook in die groep de meerderheid nog geen seksueel contact heeft gehad. De beschikbare gegevens over vrouwen, die ten tijde van vaccinatie al wel geïnfecteerd waren met hrHPV, duiden er niet op dat vaccinatie in dat geval een gunstig effect heeft [Hildesheim 2007].

De Gezondheidsraad stelt voorts dat langlopend onderzoek om de effectiviteit en veiligheid te blijven monitoren een noodzakelijke voorwaarde is voor de invoering van HPV-vaccinatie.

Er is discussie over het advies van de Gezondheidsraad [De Kok 2008]. De Kok et al. menen dat gedegen besluitvorming over invoering van HPV-vaccinatie pas kan plaatsvinden wanneer in de komende jaren meer kennis wordt verkregen over effectiviteit en neveneffecten door langere follow-up in de lopende trials.

Noot 9  

Effectiviteit van vaccinatie tegen hoogrisico HPV

Na het doormaken van een natuurlijke infectie is een individu doorgaans beschermd tegen herinfectie met datzelfde micro-organisme. Met vaccinatie wordt ernaar gestreefd die bescherming (immuniteit) op te wekken zonder dat zich ziekteverschijnselen voordoen. De natuurlijke immuniteit na infectie met het HPV-virus berust voornamelijk op cellulaire immuniteit. De door vaccinatie geïnduceerde bescherming werkt immunologisch anders dan de bescherming na natuurlijke infectie. De door vaccinatie behaalde antistofniveaus zijn veel hoger dan bij natuurlijke infectie. Het is onduidelijk hoe lang antistoffen persisteren. Bij deelnemers aan de onderzoeken naar de HPV-vaccins werden ongeveer vijf jaar na vaccinatie nog hoge antistofniveaus gevonden. Olsson et al. vonden dat de antistofniveaus bij een eenmalige herhalingsvaccinatie, vijf jaar na de oorspronkelijke reeks van drie, al na een week het oorspronkelijke niveau bereikten, en een maand later zelfs nog hoger waren dan dat niveau [Olsson 2007]. Volgens de Gezondheidsraadcommissie volgt uit de beschikbare onderzoeksgegevens dat de beschermingsduur van de vaccins in ieder geval vijf jaar en waarschijnlijk langer, tien jaar, bedraagt [Gezondheidsraad 2008]. Toch is niet uit te sluiten dat er op termijn een of meerdere herhaalvaccinaties noodzakelijk zijn. Ook is het, als de bescherming inderdaad afneemt, onbekend of infecties met hrHPV alsnog zullen optreden, en of dat dan op dezelfde manier zal gebeuren als bij niet gevaccineerde vrouwen [Schiffman 2007]. Indien het vaccin levenslang bescherming zou bieden, wordt het number needed to vaccinate om één geval van cervixcarcinoom te voorkomen geschat op 324 [Brisson 2007].

Definitief bewijs van de werkzaamheid van de vaccins is op dit moment nog niet mogelijk vanwege de lange incubatietijd tussen HPV-infectie en het optreden van baarmoederhalskanker (in de meeste gevallen ten minste vijftien jaar) en de beperkte follow-up van het onderzoek naar de werkzaamheid van de vaccins. Door de World Health Organization wordt het optreden van CIN2/3-laesies vooralsnog geadviseerd als eindpunt voor deze vaccinatiestudies [Pagliusi 2004]. Uit meerdere langdurige follow-up studies blijkt dat 6 tot 13% van de persisterende HPV-infecties met een hr-type leidt tot een premaligne afwijking (CIN1-3).

Er zijn op dit moment onvoldoende gegevens die duiden op werkzaamheid van de vaccins tegen andere vormen van kanker. Infectie met HPV-16 of -18 is ook verantwoordelijk voor het overgrote deel van gevallen van kanker van de anus. Verder wordt 40% van de gevallen van kanker van vulva en vagina en van peniskanker veroorzaakt door HPV, 10% van kanker in de keelholte en 3% van de gevallen van mondkanker [Parkin 2006].

Vaccinatie lijkt gunstig wat betreft veiligheid. De follow-up is echter nog beperkt en de onderzochte groep vrouwen hadden niet de leeftijd van de door de Gezondheidsraad beoogde doelgroep van het Rijksvaccinatieprogramma. De twee beschikbare vaccins zijn niet toegelaten voor gebruik tijdens de zwangerschap.

Oudere vrouwen zijn vaak al geïnfecteerd. Vaccinatie is dan niet zinvol. Het is niet duidelijk of jongens ook zouden moeten worden gevaccineerd. Voordeel daarvan is minder circulatie van het virus en mogelijk bescherming tegen carcinomen van penis en anus. Opportunistisch vaccineren heeft als belangrijk bezwaar dat mogelijk de juiste doelgroep niet wordt bereikt en het gemis van een gunstig effect van groepsimmuniteit.

Een overzicht van de belangrijkste trials naar de effectiviteit van vaccinatie tegen hrHPV is gegeven in Tabel 1 [Paavonen 2007, FUTURE II Study Group 2007, Joura 2007, Ault 2007, Villa 2005, Harper 2004, Koutsky 2002]. De effectiviteitsstudies berusten allemaal op per protocol analysis. Er zijn twee vaccins beschikbaar: een quadrivalent en een bivalent vaccin. Het quadrivalent vaccin beschermt tegen HPV-types 16, 18, 6 en 11. Types 6 en 11 zijn verantwoordelijk voor het overgrote deel van de genitale wratten. Vaccinatie tegen HPV-types 6 en 11 geeft naar verwachting 90% reductie van genitale wratten. Het bivalent vaccin is werkzaam tegen HPV-16 en -18.

Tabel 3 Studies naar de effectiviteit van vaccins tegen hrHPV

---

Trial	Design	Study population	Follow-up	Vaccine efficacy
Paavonen(bivalent vaccine)	randomised controlled trial	18,644 women,aged 15 - 25 years	mean length14.8 months [SD 4,9]	90,4% (97,9% CI 53,4 - 99,3; P < 0.00010)against CIN2+
Future II (quadrivalent vaccine)	randomised controlled trial	12,167 women, aged 15 - 26 years	3 years	98% (95,89% CI 26 - 58) against composite end-point (CIN2/3, adenocarcinoma in situ or cervical cancer)
Joura(quadrivalent vaccine)	randomised controlled trial	18,174 women,aged 16 - 26 years	3 years	100% (95% CI 72 - 100)against VIN2-3 or VaIN2-3 (vulval and vaginal lesions)
Ault	randomised controlled trial	20,583 women,aged 16 - 26 years	mean length3 years [SD 0,66]	99% (95% CI 93 - 100)against primary composite endpoint (combined incidence of HPV 16/18-related CIN2/3, AIS, or cervical cancer)
Villa(quadrivalent vaccine)	randomised controlled trial	277 women,mean age 20,2 [SD 1,7]	3 years	90% (95% CI 71 - 79; P < 0.0001)against combined incidence of infection or disease with HPV 16/18 or cervical or external genital disease, CIN, cervical cancer
Harper(bivalent vaccine)	randomised controlled trial	1,133 women, aged 15 - 25 years	27 months	91,6% (95% CI 64,5 - 98,0)against incident HPV-16 and -18 infection
Koutsky (HPV-16)	randomised controlled trial	2,392 women,aged 16 - 23 years	median of 17,4 months	100% (95% CI 90-100; P < 0.001)against incident HPV-16 infection

Noot 10  

Gezondheidswinst van vaccinatie

In overleg met de Gezondheidsraad zijn modelberekeningen uitgevoerd door onderzoekers van de VUmc en ErasmusMC. Beide onderzoeksgroepen schatten dat met vaccinatie naast het al bestaande screeningsprogramma veel ziekte- en sterfgevallen voorkomen kunnen worden. In beide modellen wordt het aantal te voorkomen sterfgevallen bij vaccinatie in combinatie met screening op ongeveer 100 per 100.000 vrouwen meer berekend dan bij alleen screening. In het Rotterdamse model wordt het extra aantal te voorkomen ziektegevallen geraamd op ongeveer 220 per 100.000 vrouwen, in het Amsterdamse model bedraagt de voorspelling hiervoor 360 per 100.000 vrouwen. Ten opzichte van de huidige situatie betekent dat in beide modellen ongeveer een halvering van zowel het aantal ziektegevallen als het aantal sterfgevallen. De voorspellingen met de beide modellen laten zien dat om één sterfgeval te voorkomen ongeveer 1.000 meisjes gevaccineerd moeten worden. Deze bevindingen stemmen redelijk overeen met soortgelijke berekeningen voor Canada [Brisson 2007].

De commissie concludeert dat met de combinatie van vaccinatie en bevolkingsonderzoek aanzienlijk meer gezondheidswinst geboekt kan worden dan met elk van de benaderingen afzonderlijk [Gezondheidsraad 2008].

Noot 11  

Uitvoering bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker

Voor het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker is Nederland opgedeeld in

twaalf regio’s onder auspiciën van negen screeningsorganisaties (SO) [Nederlandse Vereniging voor Pathologie 2006]. De screeningsorganisatie (SO) kan het bevolkingsonderzoek óf als zelfstandige organisatie ten uitvoer brengen, óf dit hebben overgedragen aan een uitvoeringsorganisatie, die meestal gelieerd is aan GGD’en, maar soms aan ROS’en of IKC’s. Aan elke SO is een zogenaamde regionaal coördinerend patholoog (RCP) toegevoegd, die toeziet op de effectevaluatie uit die regio. Een of meerdere laboratoria kunnen werkzaam zijn per SO en dienen te streven naar regionale afstemming in de uitvoer van het bevolkingsonderzoek.

Nederland gaat over in vijf zogenaamde veiligheidsregio’s. De huidige SO’s zullen daartoe opnieuw worden geordend en samengaan met de organisaties voor borstkankerscreening. De SO’s gaan direct zelf uitnodigen zonder tussenkomst van de GGD. Naar verwachting zal dit proces in 2010 zijn voltooid.

Noot 12  

Uitnodigen voor deelname aan het bevolkingsonderzoek

Een systeem waarbij de huisarts uitnodigt, vergt jaarlijks ongeveer tien uur in een geautomatiseerde praktijk. Deze taak kan goed gedelegeerd worden aan de praktijkassistente [Van Veen 1994, Palm 1994]. Huisartsen blijken het bevolkingsprogramma goed te organiseren [Tacken 2002]. Voor praktische richtlijnen voor de uitvoering van het uitnodigen wordt verwezen naar de NHG-Praktijkhandleiding Bevolkingsonderzoek Baarmoederhalskanker.

Noot 13  

Doelmatigheid van het bevolkingsonderzoek

Hoewel sinds de herziening van het bevolkingsonderzoek op cervixcarcinoom in 1996 de effectiviteit en doelmatigheid er van is toegenomen, is de opkomst bij het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker te laag [Berkers 2007, Bekkers 2006]. De effectiviteit van de screening kan worden verbeterd door het percentage zelfoproepende huisartsen te laten toenemen [De Nooijer 2005, Hermens 2000]. Van 2000 tot 2003, werden 237.719 vrouwen (30 tot 60 jaar) in Zuidwest-Nederland uitgenodigd deel te nemen aan het BVO. 37,1% van de vrouwen werden uitgenodigd door de huisarts en 62,9% door de GGD. Deelname was gedefinieerd als het aantal vrouwen van wie een testuitslag bekend was gedeeld door het uitgenodigde aantal vrouwen. De opkomstgraad onder vrouwen uitgenodigd door de huisarts was 7,9% (95%-BI 7,5 tot 8,3) hoger dan onder vrouwen die werden uitgenodigd door de GGD [De Nooijer 2005]. De opkomstgraad was lager voor vrouwen uit Marokko, Turkije, Suriname, de Nederlandse Antillen en Aruba (17,2%; 95%-BI 15,2 tot 19,2), jonge vrouwen (11,9%; 95%-BI 10,8 tot 13,0), vrouwen met een lage sociaal-economische status (11,6%; 95%-BI 10,4 tot 12,7) en vrouwen in stedelijke gebieden (13,0%; 95%-BI 12,3 tot 13,6) [De Nooijer 2005].

Homoseksuele vrouwen wordt ook geadviseerd te participeren in het bevolkingsonderzoek. Transmissie van HPV kan optreden tussen vrouwen [Bailey 2000].

Noot 14  

Borstvoeding en zwangerschap

In de vorige NHG-Standaard Cervixuitstrijken werd geadviseerd geen uitstrijk te maken in de eerste zes maanden na het stoppen van de borstvoeding vanwege mogelijke problemen bij de beoordeelbaarheid in het laboratorium. Het geven van borstvoeding is echter niet langer een reden om geen uitstrijkje te laten maken [Nederlandse Vereniging voor Pathologie 2006]. Huisartsen, die een uitstrijk maken, moeten wel op het aanvraagformulier vermelden dat er borstvoeding wordt gegeven of dat dit recent het geval was (tot drie maanden na het stoppen van de borstvoeding), omdat het celbeeld van de cervix anders is tijdens het geven van borstvoeding.

Tijdens zwangerschap en de eerste zes maanden daarna wordt het afgeraden uitstrijkjes te maken in het kader van het bevolkingsonderzoek.

Noot 15  

Verlenging van screeningsinterval van drie jaar naar vijf jaar

In retrospectief follow-up onderzoek werden histoscores voor CIN3 en plaveiselcelcarcinoom en het treffergetal (som van de histoscores) berekend [Vinkesteijn 2004]. Uitkomsten van het huidige bevolkingsonderzoek (startjaar 1996, screeningsinterval vijf jaar) werden vergeleken met die van het voorgaande bevolkingsonderzoek (startjaar 1976, screeningsinterval drie jaar). Bij screenen om de vijf jaar blijft het treffergetal gelijk.

Noot 16  

Cytobrush en Cervexbrush

Met de Cytobrush is het mogelijk de overgangszone te bereiken als deze in het cervicale kanaal gelegen is, hetgeen met name na de menopauze het geval is. Het gezamenlijk gebruik van spatel en Cytobrush is arbeidsintensiever en duurder [Boon 1985]. Het percentage uitstrijken met endocervicale cellen is bij gebruik van de spatel gecombineerd met de Cytobrush 97,5, bij gebruik van de Cervexbrush 90 en bij toepassing van alleen de houten spatel 75 [Boon 1993]. Speciaal voor het bevolkingsonderzoek opgeleide uitstrijksters bereikten overigens met gebruik van de spatel alleen een percentage representatieve uitstrijken van 92% [Boon 1986]. In een gerandomiseerde studie waarin deze drie technieken werden vergeleken waren de percentages uitstrijken met endocervicale cellen 67,8%, 89,1% en 85,6% voor respectievelijk alleen de spatel, spatel gecombineerd met de Cytobrush en de Cervexbrush [Fokke 1993].

Noot 17  

Dunnelaagcytologie

In het laboratorium wordt het celmateriaal als dunne cellaag op een objectglas gebracht en onderzocht. Over de diagnostische waarde van dunnelaagcytologie vergeleken met conventionele technieken is discussie. Voordelen van dunnelaagcytologie zouden kunnen zijn dat deze test gevoeliger is zonder stijging in het aantal fout-positieve uitslagen. In een systematic review van Davey et al. wordt geen bewijs gevonden dat dunnelaagcytologie meer hooggradige laesies detecteert dan conventionele cytologie [Davey 2006]. Dunnelaagcytologie zou een grotere sensitiviteit hebben bij gelijkblijvende specificiteit (althans wat betreft het ThinPrep system) [Klinkhamer 2003]. Echter, er is ook gerapporteerd dat de conventionele uitstrijk beter presteerde [Coste 2003]. In een meta-analyse wordt geconcludeerd dat dunnelaagcytologie noch sensitiever, noch specifieker is dan de conventionele Pap-test [Arbyn 2008]. In Nederlands onderzoek werden bij vrouwen in de leeftijd van dertig tot zestig jaar (n = 89.784) gerecruteerd uit 246 huisartspraktijken werden testeigenschappen van dunnelaagcytologie en conventionele cytologie voor atypische squameuze cellen, laag-gradige intraepitheliale laesies en hooggradige intraepitheliale laesies vergeleken. Gevonden odds ratios waren niet significant: respectievelijk 0,95 (95%-BI 0,82 tot 1,10), 1,00 (95%-BI 0,83 tot 1,20), and 0,97 (95%-BI 0,77 tot 1,22) [Siebers 2008].

Dunnelaagcytologie lijkt een kosteneffectief alternatief voor conventionele methoden [Karnon 2004]. In de praktijkrichtlijn voor cervixcytologie wordt dunnelaagcytologie toegestaan en wordt geconcludeerd dat volgens de huidige inzichten de dunnelaag-methode en de conventionele methode even goed zijn [Davey 2006, Klinkhamer 2003, Nederlandse Vereniging voor Pathologie 2006]. Computerondersteunde screening van dunnelaagpreparaten komt meer in de aandacht te staan. Laboratoria, die dit willen invoeren, moeten laten zien dat er geen nadelige effecten optreden bij de invoering van computerondersteund screenen.

Noot 18  

Uitstrijk op indicatie

Postcoïtaal bloedverlies kan wijzen op cervixcarcinoom of CIN-laesies en is een reden om gynaecologisch onderzoek te doen inclusief een cervixuitstrijk en onderzoek naar chlamydia-infecties [Shapley 2006] (zie ook de NHG-Standaard Vaginaal bloedverlies). Een afwijkende uitslag van het uitstrijkje is een indicatie voor gynaecologisch vervolgonderzoek.

Bij vrouwen met postmenopauzaal bloedverlies moet er een volledig gynaecologisch onderzoek verricht worden inclusief een uitstrijkje (NHG-Standaard Vaginaal bloedverlies). Daarnaast moet er onderzoek naar de mogelijkheid van uteriene oorzaken worden ingezet. De eerste stap kan dan een vaginale echografie door de gynaecoloog op verzoek van de huisarts zijn. Als dat niet tot de mogelijkheden behoort,is verwijzing naar de gynaecoloog geïndiceerd.

Noot 19  

Herhalings- en vervolgadvies, zie tabel 4 en 5 .

Tabel 4 Advies schema cytologie [Nederlandse Vereniging voor Pathologie 2006]

---

* Ook indien rubriek ‘aspect cervix’ niet is ingevuld, wordt een B3j afgegeven (Pap 0).

KOPAC	(Herhalings)advies	Vervolgadvies
KOPAC P1, A1-A2, C1	5 jaar	n.v.t.
KOPAC P2-4, A3, C3-5	6 maanden	normaal → 12 maandenafwijkend → gynaecoloog
KOPAC P5-7, A4-8, C6-C7	consultgynaecoloog	na behandeling na 6, 12 en 24 maandenna géén behandeling na 6 en 12 maanden
KOPAC P9, A9, C9	consultgynaecoloog	na behandeling na 6, 12 en 24 maanden
KOPAC B2a-j	conform KOPAC
KOPAC B2j en EC- én ‘cervix niet gezien’ of abnormale portio (B3j)*	6 weken	bij tweede maal zo nodig verwijzen
KOPAC B3	6 weken

Tabel 5 Advies schema cytologie en hrHPV test (van toepassing bij 1e en 2e herhaaltest ná Pap2/3a1) [Nederlandse Vereniging voor Pathologie 2006]

---

KOPAC	(Herhalings)advies	Vervolgadvies
KOPAC P1, A1-2, C1 énhrHPV negatief	5 jaar	n.v.t.
KOPAC P1, A1-2, C1 énhrHPV positiefof KOPAC P2-P3-P4, A3, C3-C4-C5 én hrHPV negatief	12 maanden	P1, A1-2,C1 → 5 jaarP2-4, A3, C3-5/hrHPV negatief → 5 jaarP2-4, A3, C3-5/hrHPV positief → gynaecoloogP > 4 of A > 3 of C > 5 → gynaecoloog
KOPAC P2-P3-P4, A3, C3-C4-C5 én hrHPV positiefof KOPAC P5-P9, A4-A8, C6-C9	consultgynaecoloog	na behandeling na 6, -12 en -24 maandenna géén behandeling na 6 en -12 maanden

Noot 20  

Stroomdiagram cervixcytologisch onderzoek met en zonder toepassing van hrHPV-diagnostiek

De praktijkrichtlijn voor cervixcytologisch onderzoek van de Nederlandse Vereniging voor Pathologie staat zowel het conventionele (zonder HPV-diagnostiek) als het nieuwe (met HPV-diagnostiek) traject toe.

In de figuren 1 en 2 zijn de stroomdiagrammen weergegeven van respectievelijk het conventionele en nieuwe traject [Nederlandse Vereniging voor Pathologie 2006, Van Kemenade 2007].

In een meta-analyse werd aangetoond dat een hrHPV-uitslag bij geringe afwijkingen een betrouwbare indruk geeft voor risicostratificatie. Tweemaal een uitslag Pap 2/3a1 en een negatieve hrHPV-uitslag zou geen aanleiding hoeven zijn voor een verwijsadvies naar de gynaecoloog. De praktijkrichtlijn vertaalt deze bevindingen echter voorzichtig en adviseert bij tweemaal Pap 2/3a1 en een negatieve hrHPV-uitslag een herhalingsuitstrijk na een jaar [Arbyn 2004]. In dezelfde meta-analyse werden de sensitiviteit en specificiteit nagegaan van de HPV-test als alternatief voor een herhalingsuitstrijk. Er werd een sensitiviteit gevonden van 84,4 (95%-BI 77,6 tot 91,1) en een specificiteit van 72,9% (95%-BI 62,5 tot 83,3) (voor alle HPV-testen). Voor de Hybrid Capture II assay werd respectievelijk een sensitiviteit en specificiteit gevonden van 94,8% (95%-BI 92,7 tot 96,9) en 67,3% (95%-BI 58,2 tot 76,4). De auteurs stellen dat de Hybrid Capture II assay een hogere sensitiviteit en gelijke specificiteit heeft dan de herhalingsuitstrijk.

In een international Europees cohort (24.295 vrouwen) werd gevonden dat na zes jaar de cumulatieve incidentie van CIN3 of cervixcarcinoom lager was bij vrouwen die bij de nulmeting HPV-negatief waren (0,27%; 95%-BI 0,12 tot 0,45) vergeleken met vrouwen die een niet-afwijkende cytologie uitslag hadden (0,97%; 95%-BI 0,5 tot 1,34) [Dillner 2008]. De auteurs suggereren dat het interval van screening voor vrouwen met een negatieve HPV-test tot zes jaar verlengd kan worden.

Niet alle laboratoria volgen het nieuwe traject met HPV-diagnostiek. Indien een laboratorium dit niet doet, moet materiaal worden doorgestuurd.

Noot 21  

Uitstrijk zonder endocervicale cellen

Met ingang van januari 2002 is het advies vervallen om een negatief ECC-uitstrijkje (uitstrijkje zonder endocervicale component) vervroegd te herhalen. De uitstrijk wordt echter als niet-representatief beschouwd indien op het aanvraagformulier in de rubriek ‘aspect cervix’ is ingevuld: ‘cervix niet gezien’ of ‘abnormale portio’. De uitslag is dan Pap 0 en het advies is dan direct het uitstrijk te herhalen [Van Kemenade 2007].

Noot 22  

Representatieve uitstrijk

Een uitstrijk wordt als representatief beschouwd, wanneer bij cytologisch onderzoek endocervicale cellen afkomstig uit het oorspronkelijke cilinderepitheel of het daarvoor in de plaats gekomen squameus metaplastisch epitheel gezien worden [Vooijs 1987]. Metaplasie is vervanging van een epitheeltype van een hogere organisatiegraad door een epitheeltype van een lagere organisatiegraad. De overgangszone van endo- naar ectocervix epitheel lijkt in speculo soms zichtbaar maar dit is niet betrouwbaar. Het percentage uitstrijken zonder metaplastische cellen of endocervixcellen is landelijk 10,5% [Giard 1994].

Noot 23  

Kwaliteit uitstrijkjes

Er zijn aanwijzingen dat de kwaliteit van uitstrijkjes gemaakt door praktijkassistentes minder goed is [Buis 2006]. In de jaren 1999 tot 2004 werd nagegaan hoe vaak de kwaliteit van uitstrijkjes minder was, indien deze werden afgenomen door doktersassistentes of huisartsen. Er werden 191.952 uitstrijkjes onderzocht op naam van 1.405 huisartsen. In deze periode steeg het percentage uitstrijkjes afgenomen door de doktersassistentes van 9 tot 21%. Het percentage Pap 0 uitstrijkjes bedroeg voor doktersassistentes 2,4% en voor huisartsen 2,1% (P = 0,0013). Het percentage uitstrijkjes zonder endocervicale cellen (EC-) bedroeg voor de doktersassistentes 15,0% en voor huisartsen 10,0% (P < 0,0001), en het percentage uitstrijkjes met verminderde beoordeelbaarheid voor doktersassistentes 14,0% en voor huisartsen 12,7% (P < 0,0001). Deze data suggereren dat kwaliteit van cervixuitstrijkjes minder is wanneer deze worden afgenomen door doktersassistentes. De huisarts is verantwoordelijk voor de kwaliteit van de uitstrijkjes en dient zorg te dragen voor goede scholing van de praktijkassistenten.

Noot 24  

Berichtgeving aan de patiënte

De volgende argumenten spelen een rol bij het geformuleerde beleid ten aanzien van de afhandeling van afwijkende uitslagen:

• Medisch inhoudelijk. Bij een nietverontrustende uitslag (Pap 1) wordt de verantwoordelijkheid voor de follow-up aan de vrouw overgelaten. Bij alle andere uitslagen informeert de huisarts de vrouw omdat verdere actie (herhalingsuitstrijk, HPV-diagnostiek, verwijzing) is geïndiceerd.
• Praktijkvoeringsaspecten. Als de huisarts verantwoordelijk is voor de berichtgeving bij alle uitslagen heeft dit consequenties voor de praktijkvoering.
• Juridisch. Er is een tuchtrechtuitspraak, waarin gesteld wordt dat het bij een verontrustende uitslag als Pap 3a de verantwoordelijkheid van de huisarts is om de vrouw te informeren [Centraal Medisch Tuchtcollege 1995].

Noot 25  

HPV-test

Bij HPV-testen wordt celmateriaal niet microscopisch bekeken op afwijkende cellen, maar met een DNA-test specifiek onderzocht op de aanwezigheid van genetisch materiaal van hrHPV. De HPV-test heeft een grotere sensitiviteit dan de conventionele uitstrijk voor CIN2/3 en baarmoederhalskanker, maar een iets lagere specificiteit [Mayrand 2007, Cuzick 2003, Bulkmans 2007]. In een gerandomiseerde studie waarin 10.154 vrouwen waren geïncludeerd, vonden Mayrand et al. een sensitiviteit van de HPV-test voor CIN2/3 van 94,6% (95%-BI 84,2 tot 100) en voor de Pap-test 55,4% (95%-BI 33,6 tot 77,2). De specificiteit was 94,1% (95%-BI 93,4 tot 94,8) voor de HPV-test en 96,8% (95%-BI 96,3 tot 97,3) voor de Pap-diagnostiek.

In een Zweeds populatie-screening programmma (12.527 vrouwen, 32 tot 38 jaar, gerandomiseerd naar HPV-test plus Pap-test (interventie groep) of alleen Pap-test (controle groep), follow-up gemiddeld 4,1 jaar), was in de interventiegroep in het begin van de studie de proportie vrouwen bij wie CIN2/3-laesie of cervixcarcinoom werd vastgesteld 51% hoger (95%-BI 13 tot 102) dan in de controle groep.

Na follow-up en behandeling was de proportie vrouwen in de interventie groep met CIN2/3-laesies of cervixcarcinoom 42% kleiner (95%-BI 4 tot 64) en de proportie met CIN3 of kanker 47% kleiner (95% CI 2 tot 71) dan de proporties in de controle groep [Naucler 2007]. De auteurs concluderen dat toevoeging van de HPV-test aan de Pap-test om vrouwen te screenen op cervixcarcinoom de incidentie van CIN2/3-laesies en kanker reduceert.

Noot 26  

Kruisbescherming en type-replacement

Indien HPV-vaccinatie wordt opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma kan dat leiden tot verminderde opkomst bij het bevolkingsonderzoek. Door afname van de incidentie van cervixcarcinoom door vaccinatie zal screening ondoelmatiger worden.

Bij maximale effectiviteit van vaccinatie is de bescherming tegen cervixcarcinoom 70%. Screening op cervixcarcinoom blijft nodig met het oog op andere hrHPV-types en voor vrouwen die al besmet zijn. Het is onduidelijk of vaccins kruisbescherming bieden tegen andere HPV-types. Deze kruisbescherming lijkt overigens minder sterk te zijn dan de type-specifieke bescherming [Stanley 2006]. Door vaccinatie worden veel hogere antistoftiters bereikt dan door natuurlijke infectie [Koutsky 2002, Villa 2006]. Vijf jaar na vaccinatie worden nog steeds hoge antistoftiters gevonden. Hierdoor bestaat de mogelijkheid dat door vaccinatie wel en door natuurlijke infectie geen kruisbescherming ontstaat [Harper 2006]. Anderzijds bestaat de mogelijkheid dat na vaccinatie HPV-types die niet in het vaccin zitten, meer cervixcarcinoom kunnen gaan veroorzaken (zogenaamde type-replacement) [Sawaya 2007]. Over deze type-replacement is nog erg weinig bekend. Het zou ook kunnen dat, in het geval er eerder sprake was van een dubbelinfectie van HPV-16 of -18 met een andere hrHPV, de infectie met dit andere type zichtbaar wordt na verdwijnen van de vaccintypes (unmasking). Verder onderzoek is nodig om een goede inschatting te kunnen maken van de effecten en implicaties van kruisbescherming, type-replacement en unmasking.

Bij verwijzingen naar NHG-producten: zie www.nhg.org.

Anonymus. Cervical carcinoma and reproductive factors: collaborative reanalysis of individual data on 16,563 women with cervical carcinoma and 33,542 women without cervical carcinoma from 25 epidemiological studies. Int J Cancer 2006;119:1108-24.

Appleby P, Beral V, De Berrington GA, Colin D, Franceschi S, Goodhill A, et al. Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16,573 women with cervical cancer and 35,509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. Lancet 2007;70:1609-21.

Arbyn M, Buntinx F, Van Ranst M, Paraskevaidis E, Martin-Hirsh P, Dillner J. Virologic versus cytologic triage of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 2004;96:280-93.

Arbyn M, Raifu AO, Autier P, Ferlay J. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004. Ann Oncol 2007;18:1708-15.

Arbyn M, Bergeron C, Klinkhamer P, Martin-Hirsch P, Siebers AG, Bulten J. Liquid compared with conventional cervical cytology: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2008;111:167-77.

Ault KA. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet 2007;369:1861-8.

Bailey JV, Kavanagh J, Owen C. Lesbians and cervical screening. Br J Gen Pract 2000;50:481-2.

Bais AG, Van Kemenade FJ, Berkhof J, Verheijen RH, Snijders PJ, Voorhorst F, et al. Human papillomavirus testing on self-sampled cervicovaginal brushes: an effective alternative to protect nonresponders in cervical screening programs. Int J Cancer 2007;120:1505-10.

Baseman JG, Koutsky LA. The epidemiology of human papillomavirus infections. J Clin Viro 2005;32 Suppl l:S16-S24.

Bekkers RL, Meijer CJ, Massuger LF, Snijders PJ, Melchers WJ. Effects of HPV detection in population-based screening programmes for cervical cancer; a Dutch moment. Gynecol Oncol 2006;100:451-3.

Berkers LM, Van Ballegooijen M, Van Kemenade FJ, Rebolj M, Essink-Bot ML, Helmerhorst TJ, et al. Herziening bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker 1996: hogere dekkingsgraad, minder herhalingsuitstrijkjes en minder opportunistische screening. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:1288-94.

Bleeker MC, Berkhof J, Hogewoning CJ, Voorhorst FJ, Van den Brule AJ, Starink TM, et al. HPV type concordance in sexual couples determines the effect of condoms on regression of flat penile lesions. Br J Cancer 2005;92:1388-92.

Bleeker MCG, Snijders PJF, Voorhorst FJ, Meijer CJLM. Vlakke penisafwijkingen in de seksuele overdracht van Humaan papillomavirus. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:993-8.

Boon ME. De Cytobrush-methode. Huisarts Wet 1985;28:322-4.

Boon ME, De Graaff Guilloud-Gentenaar JC. De spatel en het oog. Med Contact 1986;41:477-8.

Boon ME, Suurmeijer AJH. The Pap Smear. Leiden: Coulomb Press Leyden, 1993.

Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human

papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002;55:244-65.

Brisson M, Van de Velde N, De Wals P, Boily MC. Estimating the number needed to vaccinate to prevent diseases and death related to human papillomavirus infection. CMAJ 2007;77:464-8.

Buis P, Van den Heuvel L, Balfoort A, Chorus R, Van Diest P. Mindere kwaliteit van cervixuitstrijkjes afgenomen door doktersassistentes in vergelijking met huisartsen. Huisarts Wet 2006;49:24-7.

Bulk S, Visser O, Rozendaal L, Verheijen RH, Meijer CJ. Cervical cancer in the Netherlands 1989-1998: Decrease of squamous cell carcinoma in older women, increase of adenocarcinoma in younger women. Int J Cancer 2005;113:1005-9.

Bulkmans NW, Rozendaal L, Snijders PJ, Voorhorst FJ, Boeke AJ, Zandwijken GR, et al. POBASCAM, a population-based randomized controlled trial for implementation of high-risk HPV testing in cervical screening: design, methods and baseline data of 44,102 women. Int J Cancer 2004;110:94-101.

Bulkmans NW, Bulk S, Ottevanger MS, Rozendaal L, Hellenberg SM, Van Kemenade FJ, et al. Implementation of human papillomavirus testing in cervical screening without a concomitant decrease in participation rate. J Clin Pathol 2006;59:1218-20.

Bulkmans NWJ, Berkhof J, Rozendaal L, Van Kemenade FJ, Boeke AJP, Bulk S, et al. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet 2007; 370:1764-72.

Carter JJ, Koutsky LA, Wipf GC, Christensen ND, Lee SK, Kuypers J, et al. The natural history of human papillomavirus type 16 capsid antibodies among a cohort of university women. J Infect Dis 1996;174:927-36.

Centraal Medisch Tuchtcollege. Uitspraak Centraal Medisch Tuchtcollege d.d. 27 oktober 1994. Verontrustende uitslag uitstrijkje niet doorgegeven: maatregel van waarschuwing bevestigd. Medisch Contact 1995;50:457-8.

Coste J, Cochand-Priollet B, De Cremoux P, Le Gales C, Cartier I, Molinie V, et al. Cross sectional study of conventional cervical smear, monolayer cytology, and human papillomavirus DNA testing for cervical cancer screening. BMJ 2003;326:733.

Cuzick J, Szarewski A, Cubie H, Hulman G, Kitchener H, Luesley D, et al. Management of women who test positive for high-risk types of human papillomavirus: the HART study. Lancet 2003; 362:1871-6.

D’Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, Pawlita M, Fakhry C, Koch WM, et al. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2007;356:1944-56.

Davey E, Barratt A, Irwig L, Chan SF, Macaskill P, Mannes P, et al. Effect of study design and quality on unsatisfactory rates, cytology classifications, and accuracy in liquid-based versus conventional cervical cytology: a systematic review. Lancet 2006;367:122-32.

De Kok IMCM, Habbema JDF, Mourits MJE, Coebergh JWW, Van Leeuwen FE. Onvoldoende gronden voor opname van vaccinatie tegen Humaan papillomavirus in het Rijksvaccinatieprogramma. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:2001-3.

De Nooijer DP, De Waart FG, Van Leeuwen AW, Spijker WW. Opkomst bij bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker hoger na uitnodiging door de huisarts, in het bijzonder voor groepen met doorgaans lage participatiegraad. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:2339-43.

Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, Petry KU, Szarewski A, Munk C, et al.; Joint European Cohort Study. Long term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. BMJ 2008;337:a1754.

Fokke HE, Salvatore CM, Schipper ME, Bleker OP. A randomized trial of three methods of obtaining Papanicolaou smears. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993;48:103-6.

FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007;356:1915-27.

Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen baarmoederhalskanker. Den Haag: Gezondheidsraad, 2008.

Giard RWM, Hermans J, Doornewaard H. Landelijke resultaten van cervixcytologische diagnostiek in 1992; de screening kan doelmatiger. Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:1325-30.

Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1757-65.

Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B, Roteli-Martins CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006;367:1247-55.

Hermens RP, Tacken MA, Hulscher ME, Braspenning JC, Grol RP. Attendance to cervical cancer screening in family practices in The Netherlands. Prev Med 2000;30:35-42.

Hildesheim A, Herrero R, Wacholder S, Rodriguez AC, Solomon D, Bratti MC e.a. Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among young women with preexisting infection: a randomized trial. JAMA 2007;298:743-53.

IKCnet. Nederlandse kankerregistratie. Incidentiecijfers (2005). www.IKCnet.nl. Geraadpleegd oktober 2008.

Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Koutsky LA et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials. Lancet 2007;369:1693-1702.

Karnon J, Peters J, Platt J, Chilcott J, McGoogan E, Brewer N. Liquid-based cytology in cervical screening: an updated rapid and systematic review and economic analysis. Health Technol Assess 2004;8:1-78.

Klinkhamer PJ, Meerding WJ, Rosier PF, Hanselaar AG. Liquid-based cervical cytology. Cancer 2003;99:263-71.

Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Barr E, Alvarez FB, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347:1645-51.

Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Franceschi S. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:467-75.

Kreuger FA, Van Oers HA, Nijs HG. Cervical cancer screening: spatial associations of outcome and risk factors in Rotterdam. Public Health 1999;113:111-5.

Mayrand MH, Duarte-Franco E, Rodrigues I, Walter SD, Hanley J, Ferenczy A, et al. Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer. N Engl J Med 2007;357:1579-88.

Naucler P, Ryd W, Tornberg S, Strand A, Wadell G, Elfgren K, et al. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer. N Engl J Med 2007;357:1589-97.

Nederlandse Vereniging voor Pathologie. Praktijkrichtlijn versie 2.1. Voor kwaliteitsborging van cytopathologisch onderzoek van de baarmoederhals. Eindhoven/Amsterdam: NVVP, 2006.

Olsson SE, Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Malm C, et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine 2007;25:4931-9.

Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmeron J, Wheeler CM, et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007;369:2161-70.

Pagliusi SR, Teresa Aguado M. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine 2004;23:569-78.

Palefsky JM, Holly EA. Immunosuppression and co-infection with HIV. J Natl Cancer Inst Monogr 2003:41-6.

Palm BThM, Kant AC. Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker. De invloed van de huisarts op deelname en follow-up. Nijmegen: Katholieke Universiteit Nijmegen, 1994.

Parkin DM, Bray F. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine 2006;24 Suppl 3:S11-S25.

Rebolj M, Van Ballegooijen M, Berkers LM, Habbema D. Monitoring a national cancer prevention program: successful changes in cervical cancer screening in the Netherlands. Int J Cancer 2007;120:806-12.

Sawaya GF, Smith-McCune K. HPV vaccination--more answers, more questions. N Engl J Med 2007;356:1991-3.

Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet 2007;370:890-907.

Schmeink CE, Lenselink CH, Bekkers RLM. Pilgebruik en een verhoogde kans op cervixcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:1717-8.

Shapley M, Jordan J, Croft PR. A systematic review of postcoital bleeding and risk of cervical cancer. Br J Gen Pract 2006;56:453-60.

Siebers AG, Klinkhamer PJ, Arbyn M, Raifu AO, Massuger LF, Bulten J. Cytologic detection of cervical abnormalities using liquid-based compared with conventional cytology: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;112:1327-1334.

Smith JS, Lindsay L, Hoots B, Keys J, Franceschi S, Winer R, Clifford GM. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update. Int J Cancer 2007;121:621-32.

Snijders PJ, Steenbergen RD, Heideman DA, Meijer CJ. HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications. J Pathol 2006;208:152-64.

Stanley M, Lowy DR, Frazer I. Chapter 12: Prophylactic HPV vaccines: Underlying mechanisms. Vaccine 2006;24 Suppl 3:S106-S13.

Tacken M. Opkomst baarmoederhalskankerscreening: huisartsen organiseren het goed. Huisarts Wet 2002;45:109.

Van Ballegooijen M, Van den Akker-Van Marle E, Patnick J, Lynge E, Arbyn M, Anttila A, et al. Overview of important cervical cancer screening process values in European Union (EU) countries, and tentative predictions of the corresponding effectiveness and cost-effectiveness. Eur J Cancer 2000;36:2177-88.

Van Kemenade FJ, Wiersma T, Helmerhorst TJ. Nieuwe versie van de pathologiepraktijkrichtlijn voor cervixcytologisch onderzoek: criteria voor adequaatheid aangescherpt; gebruik van nieuwe technieken verruimd. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:1283-6.

Van Veen WA. Huisarts en cervixscreening: meer te bereiken met minder uitstrijken. Huisarts Wet 1994;37:226-9.

Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6:271-8.

Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J, Iversen OE, et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer 2006;95:1459-66.

Vinkesteijn ASM, Siemens FC, Boon ME, Kuypers JC, Kok LP. Geen groot verschil tussen bevolkingsonderzoek op cervixcarcinoom bij het huidige screeningsinterval van 5 en het vorige van 3 jaar. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148;36:1781-5.

Vooijs GP. De advisering bij afwijkende bevindingen van cytologisch onderzoek van de cervix uteri. Ned Tijdschr Geneeskd 1987;131:1662-3.

Winer RL, Hughes JP, Feng Q, O'Reilly S, Kiviat NB, Holmes KK, et al. Condom use and the risk of genital human papilloma virus infection in young women. N Engl J Med 2006;345:2645-54.

Woodman CB, Collins S, Winter H, Bailey A, Ellis J, Prior P, et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. Lancet 2001;357:1831-6.

Woodman CB, Collins S, Rollason TP, Winter H, Bailey A, Yates M, et al. Human papillomavirus type 18 and rapidly progressing cervical intraepithelial neoplasia. Lancet 2003;36:40-3.

World Health Organization, Department of Immunization VeB. Human papillomavirus and HPV vaccines. Technical information for policy-makers and health professionals. Geneve: WHO, 2007.

Zielinski GD, Snijders PJ, Rozendaal L, Voorhorst FJ, Van der Linden HC, Runsink AP, et al. HPV presence precedes abnormal cytology in women developing cervical cancer and signals false negative smears. Br J Cancer 2001;85:398-404.