NHG-Standaard Slaapproblemen en slaapmiddelen (Eerste herziening)

Noot 1  

In 1979 werd een nosologische classificatie ontwikkeld door de ‘Association of Sleep Disorders Centers’ (ASDC) [Anonymus 1979]. Hierin worden vier verschillende soorten slaapstoornissen onderscheiden:

• insomnia (hyposomnia): in- en doorslaapstoornissen;
• hypersomnia: overmatige slaap;
• dyssomnia: stoornissen in het slaap/waakschema;
• parasomnia: disfuncties verbonden met de slaap (bijv. tandenknarsen of slaapwandelen).

Onderzoek op dit gebied door het Leids Instituut voor Huisartsgeneeskunde toonde aan dat bij meer dan 95% van de patiënten met een slaapstoornis sprake was van een klacht over een tekort aan slaap [Eijkelenboom 1992].

De classificatie van de ‘Consensus Development Conference’ (CDC) uit 1983 gaat uit van een indeling naar de duur van de klachten [Breimer 1985, Anonymus 1984]. In 1990 zijn de vorige classificaties vervangen door de ‘International Classification of Sleep Disorders’ (ICSD) [Diagnostic Classification Steering Committee 1990]. Revisie vond plaats in 1997 [Thorpy 2000]. Deze indeling gaat uit van de etiologie, maar is in de huisartspraktijk niet bruikbaar.

Noot 2  

Bij langdurige slapeloosheid is er een verhoogd niveau van activiteit. Dit kan op verschillende manieren blijken, namelijk emotioneel, bijvoorbeeld angst, stress; cognitief, bijvoorbeeld piekeren of slaapbelemmerende gedachten; en fysiologisch, zoals een verhoogde spierspanning, hoge lichaamstemperatuur, snellere ademhaling of snelle hartslag. Kenmerkend voor slapeloosheid is het zichzelf versterkende, circulaire karakter ervan: slapeloosheid wekt angst op weer niet te kunnen slapen en die versterkt op zijn beurt de slapeloosheid, los van de oorspronkelijke oorzakelijke factor. In feite gaat het hier om een klassieke conditionering, waarbij een onaangename prikkel tot vermijdingsgedrag leidt. De slaapstoornis houdt zo zichzelf in stand. De patiënt ontwikkelt daarnaast vaak een verkeerd slaapgedrag, onder andere lang in bed blijven liggen of het gebruik van een slaappil of alcohol, hetgeen de negatieve spiraal bevordert. Bij een slaapstoornis die langer dan drie weken bestaat, speelt dit conditioneringsproces vrijwel altijd mee; bij slaapstoornissen die korter dan drie weken bestaan meestal nog niet. De meeste publicaties spreken dan ook van chronische slaapstoornissen als de stoornis langer dan drie weken aanhoudt [Kryger 2000a, Anonymus 1984].

Noot 3  

De meest gebruikte slaapmiddelen zijn benzodiazepinen [Theunissen 2001]. Benzodiazepinen hebben invloed op het GABA-benzodiazepine-receptorcomplex in het centrale zenuwstelsel. Dit resulteert in een inhibitie van de neurotransmissie, wat zich uit in sedatie, anxiolyse, een anti-epileptische activiteit en spiertonusverlaging. De werkingsduur van benzodiazepinen is afhankelijk van de absorptiesnelheid, de halfwaardetijd en de gebruikte dosis. Een lage dosis van een langwerkend preparaat kan korter werken dan een normale dosis van een kortwerkend middel. Een hangover kan zich zowel voordoen na gebruik van een langwerkend als van een kortwerkend preparaat, als de dosis van het laatste maar hoog genoeg is. Bij ouderen en mensen met leverfunctiestoornissen is de halfwaardetijd van slaapmiddelen langer. Ondanks de tevredenheid van langdurige gebruikers blijkt bij objectieve metingen het effect op de hoeveelheid slaap beperkt [Kupfer 1997, Mendelson 2000, Roehrs 2000]. In de eerste drie nachten wordt de slaapduur slechts met 30 minuten verlengd in vergelijking met een placebo. Na enkele weken ontstaat tolerantie en neemt het hypnotisch effect van benzodiazepinen af.

De niet-benzodiazepinen zolpidem en zoplicon zijn qua werking en effecten vergelijkbaar met benzodiazepinen.

Zolpidem vertoont in vergelijking met benzodiazepinen hypnotische eigenschappen bij lagere dosering dan die waarbij anti-convulsieve, spierverslappende en anxiolytische werking optreedt. Zolpidem beïnvloedt het fysiologische slaappatroon minder dan de benzodiazepine; de klinische relevantie hiervan staat nog niet vast.

Noot 4  

Benzodiazepinen zijn relatief veilige middelen, echter de nadelen van langdurig benzodiazepinegebruik worden steeds duidelijker [Oude Voshaar 2003a]. De nadelen en risico’s zijn:

• Hangover: Na inname van een benzodiazepine kan de alertheid de volgende ochtend verminderd zijn, met als gevolg een toegenomen valneiging bij ouderen (kans op heupfracturen). Een systematische review van epidemiologische onderzoeken naar de relatie tussen benzodiazepinegebruik in de eerste lijn (4 population based-studies, n> 5000) en de kans op een heupfractuur wijst op een toename van het relatief risico van tenminste 50% (RR 1,5)[Cumming 2003]. In deze review is geen verschil in risico waargenomen tussen de kort- en langwerkende benzodiazepinen. Deze resultaten worden bevestigd in een andere review bij 60-plussers: de OR voor een of meer keer vallen bij gebruik van een benzodiazepine was 1,54 (95%-BI, 1,40-1,70); er was geen verschil tussen kort- en langwerkende benzodiazepinen en tussen patiënten ouder en jonger dan 75 jaar [Leipzig 1999]. Ook het prestatievermogen overdag kan verminderd zijn, wat vooral de rijvaardigheid en het bedienen van machines nadelig kan beïnvloeden, ook bij jonge personen [Theunissen 2001].
• Geheugenstoornissen in de vorm van anterograde amnesie. Deze worden vooral gemeld bij flunitrazepam en bij de middelen met een zeer korte halfwaardetijd (midazolam), maar kunnen bij alle benzodiazepinen optreden, met name bij hoge doseringen [Holbrook 2000a, Buffett-Jerrott 2002].
• Afhankelijkheid. Zowel psychische als fysieke afhankelijkheid komen voor bij gebruik van slaapmiddelen. De kans hierop neemt toe bij hogere doseringen en langere behandelingsduur [Holbrook 2000a, Gorgels 2001, Mendelson 2000, Roehrs 2000, Petrovic 2003, Bateson 2002]. In combinatie spreekt men van verslaving (dependence). Psychische afhankelijkheid is in feite de zucht, het verlangen naar het effect van de stof (craving) welke zou samenhangen met de snelheid van absorptie en van doordringen in de hersenen. Maar ook speelt het psychisch mechanisme van uit-voorzorg-slikken een rol, een ritueel to avoid discomfort. Fysieke afhankelijkheid uit zich niet zozeer in metabole en functionele tolerantie die noodzaakt tot voortdurende verhoging van de dosis, maar wel in een onttrekkingssyndroom na staken van het benzodiazepinegebruik. Afhankelijkheid bemoeilijkt het staken van het benzodiazepinegebruik.
• Lichte onttrekkingsverschijnselen na staken komen vaak voor: rebound-slapeloosheid, angst, spanning, onrust, hoofdpijn, hartkloppingen. De ‘rebound’-slapeloosheid kan het slikgedrag in stand houden. Hoe langer het gebruik en hoe hoger de dosering, des te groter is de kans op onttrekkingsverschijnselen. De symptomen kunnen een paar weken aanhouden; toegenomen angst kan langer (maanden) blijven bestaan. Ernstige onttrekkingsverschijnselen na staken zijn zeldzaam [Oude Voshaar 2003a].
• Intoxicaties: deze zijn vooral gevaarlijk in combinatie met alcohol en andere centraal depressief werkende stoffen [Theunissen 2001].

Noot 5  

Belangrijkste causale factor is de conditionering, die zich het best laat behandelen met gedragstherapie [Guilleminault 1995, Lamberg 1997, Edinger 2001, Espie 2001, Edinger 2003]. Alvorens met gedragstherapie te beginnen moeten andere oorzaken worden uitgesloten.

Noot 6  

In de vorige versie van de standaard werd vermeende insomnie pseudo-insomnie genoemd. Men spreekt over sleep state misperception indien de subjectieve slaapperceptie niet in overeenstemming is met de bevindingen bij polysomnografisch onderzoek. Bijvoorbeeld: een insomniepatiënt die zegt iedere nacht uren wakker te liggen, terwijl hij volgens de polysomnografie toch ruim 4 à 5 uur slaap heeft gehad of een slaapapneupatiënt die denkt zeer goed te slapen maar die een sterk gefragmenteerde slaap blijkt te hebben waarbij de diepe slaap ontbreekt [Hauri 2000].

Noot 7  

In de literatuur wordt geen eenduidige definitie gegeven van chronisch slaapmiddelengebruik. In deze Standaard is gekozen voor een definitie afgeleid van die van Post, namelijk: gebruik van slaapmiddelen langer dan drie maanden, met al of niet slaapmedicatievrije tussenpozen van minder dan twee weken [Post 1982].

Noot 8  

De kans op verslaving blijkt groter bij de angstige, passieve, zich afhankelijk opstellende patiënt [Salinsky 1987]. In een cross-sectioneel onderzoek uitgevoerd in 32 huisartsenpraktijken bleek dat langdurig benzodiazepinengebruik (>180 dagen) vergeleken met kortdurend gebruik (<90 dagen) geassocieerd was met psychiatrische problematiek, hogere leeftijd, lager opleidingsniveau, eenzaamheid en vermijdingsgedrag als copingstrategie [Zandstra 2004]. Ook in ander onderzoek werd gevonden dat vooral ouderen kans lopen langdurig benzodiazepinen te gebruiken [Tyrer 1989]. Daarnaast beïnvloeden de manier waarop patiënten denken over het gebruik van slaapmiddelen en hun voorstelling van de opvattingen van hun huisarts in deze het gebruik [King 1990].

Zo overschatten patiënten hun slaaptijd met 72 minuten onder benzodiazepinengebruik en onderschatten zij hun slaaptijd na stoppen met benzodiazepinen [Schneider-Helmert 1988]. Het is noodzakelijk dat zowel huisarts als patiënt zich bewust zijn van de risico’s verbonden aan het chronisch gebruik van slaapmiddelen: voorkómen van chronisch slaapmiddelengebruik is gemakkelijker dan stoppen.

Noot 9  

De totale slaaptijd wisselt sterk van persoon tot persoon [Merica 1985, Carskadon 2000]. Ook van de inslaaptijd staat niet vast wat normaal is. Arbitrair wordt 10 tot 20 minuten genoemd. Het is normaal dat men ‘s nachts 2 tot 3 keer wakker wordt. Vaak is het zeer kort en herinnert men het zich niet eens. Doorgaans gebeurt het even na de overgang van REM-slaap naar de volgende slaapcyclus. Mensen met slaapklachten overschatten de duur van het ‘s nachts wakker liggen.

De slaapduur is ook afhankelijk van het tijdstip van naar bed gaan. De totale slaaptijd is meestal het langst (8 tot 10 uur), indien men om ongeveer 23.00 uur naar bed gaat, maar is mede afhankelijk van de biologische klok van de patiënt. Bij 147 gezonde vrijwilligers van 16 tot 71 jaar bedroeg de totale slaaptijd gemiddeld 480 minuten met een minimum van 347 en een maximum van 593 minuten [Merica 1985, Carskadon 2000].

Noot 10  

In 1953 beschreven Aserinsky en Kleitman voor het eerst het feit dat de slaap geen uniforme, passieve toestand is [Aserinsky 1953, Carskadon 2000]. Zij namen gedurende de slaap perioden met snelle oogbewegingen waar, de rapid eye movements. Later werd deze slaapfase dan ook REM-slaap genoemd. De non-REM-slaap (NREM) bestaat uit lichte en diepe slaap.

Elektrofysiologisch onderzoek heeft aangetoond dat de slaap van een volwassene uit 5 cycli bestaat van ongeveer 90 tot 100 minuten, elk samengesteld uit NREM-slaap, (stadium 1 tot met 4) en REM-slaap. De diepe slaap wordt op basis van het percentage deltagolven onderverdeeld in stadium 3 en 4. De diepe slaap heet op grond van het EEG ook wel slow wave sleep (SWS) of deltaslaap.

Het voorkomen van verschillende slaapstadia kan worden weergegeven in een hypnogram (figuur).

Opvallend is dat de hoeveelheid diepe slaap vrijwel gelijk blijft, ongeacht hoe laat men naar bed gaat. Deze is kennelijk onmisbaar voor het organisme: een fase waarvan verondersteld wordt dat de hersenen zich kunnen herstellen [Carskadon 2000]. De diepe slaap is het meest geconcentreerd in de eerste twee cycli van de slaap [Carskadon 2000]. Horne noemt in zijn hypothese dit belangrijkste deel de ‘kernslaap’ (4,5-5,5 uur) [Horne 1988]. Het in tijdsduur wisselende tweede deel noemt hij ‘optional sleep’, een facultatief soort slaap waarvan de functie onduidelijk is. Volgens dit model is alleen de kernslaap strikt nodig voor cerebraal herstel.

Tijdens de slaap vinden er behalve cerebrale verschijnselen ook andere lichamelijke veranderingen plaats. De biologische klok in de nucleus suprachiasmaticus, die wordt gesynchroniceerd door de afwisseling tussen licht en donker, heeft invloed op vrijwel alle processen in het lichaam. Zo neemt de productie van groeihormoon en prolactine toe tijdens de diepe slaap; de corticosteroïdspiegel en lichaamstemperatuur dalen juist voor het inslapen, terwijl ze tegen het ontwaken weer stijgen [Van Cauter 2000]. Het verschil tussen ochtend- en avondmensen berust op het feit dat bij de eersten de daling van bijnierschorshormonen en temperatuur vroeger op de avond inzet [Kerkhof 1981]. Het circadiane ritme en daarmee het slaap-waakritme staat onder invloed van het melatonineritme. Melatonine wordt geproduceerd door de pijnappelklier. Het tijdstip waarop de melatonineproductie op gang komt, de melatonine-onset, is afhankelijk van de biologische klok, en van informatie over licht en donker. Licht remt de melatoninesecretie. De overgang van licht naar donker en omgekeerd synchroniseert via de pijnappelklier het melatonineritme en daarmee andere circadiane ritmes zoals slaap-waak-, temperatuurs- en cortisolritme, tot een 24-uursritme. Zonder die prikkels van buiten zou het eigen slaapritme van het lichaam langer zijn dan 24 uur [Beersma 2001].

Noot 11  

RLS en PLMD worden beschouwd als stoornissen in het sensorimotorisch systeem, waarbij RLS vooral sensorische verschijnselen geeft en PLMD motorische verschijnselen. De diagnose RLS wordt anamnestisch gesteld. Het onvermogen om rustig te kunnen zitten of liggen wordt door patiënten als het meest hinderlijk ervaren. Sommige patiënten krijgen tevens een slaaptekort met als gevolg moeheid en slaperigheid overdag [Montplaisir 2000].

PLMD wordt gekenmerkt door schokkende bewegingen van de benen welke 0,5-5 seconden duren en zich herhalen met een interval van 20-40 seconden [ Montplaisir 2000]. De beweging lijkt op de beenvoetbeweging bij de reflex van Babinski. Er kunnen door deze nachtelijke bewegingen arousals optreden met als gevolg doorslaapstoornissen en slaperigheid of moeheid overdag. De diagnose PLMD wordt gesteld op basis van anamnese van de patiënt en de heteroanamnese van de bedpartner. Polysomnografisch onderzoek van de mm. tibialis anterior is vaak nodig om de ernst van de aandoening vast te stellen.

Van beide aandoeningen bestaan een primaire of idiopathische vorm en een secundaire vorm [De Groen 2001a]. RLS is geassocieerd met zwangerschap, anemie, waaronder ferriprieve anemie, vit. B12-deficiëntie en foliumzuurtekort, en varicosis. RLS en PLMD kunnen voorkomen bij ernstige nierfunctiestoornissen, polyneuropathie, bijvoorbeeld ten gevolge van diabetes, en reumatoïde artritis. PLMD is tevens geassocieerd met schildklierproblemen, hyperparathyreoïdie, MS en de ziekte van Parkinson.

De differentiële diagnostiek omvat nachtelijke beenkrampen, perifere neuropathie, varices, diepveneuze trombose, nachtelijke dyskinesie bij de ziekte van Parkinson en ADHD [De Groen 2001a].

De prevalentie van RLS/PLMD wordt geschat op 5-15% van de bevolking, en is hoger bij vrouwen dan bij mannen. De klachten beginnen meestal na het 20e jaar. Op middelbare leeftijd wordt de top bereikt. Bij ruim 90% van de patiënten is er sprake van familiair voorkomen [Boot 2003].

Noot 12  

De prevalentie van het slaapapneusyndroom wordt geschat op tenminste 0,45% bij mannen van 35 en ouder; bij vrouwen ligt de prevalentie lager [Knuistingh Neven, 1997].

Door het stoppen van de ademhaling tijdens de slaap wordt de slaap verstoord (arousals) met als resultaat dat de patiënt zich overdag slaperig en moe voelt. Daarnaast kunnen tijdens de apneuperioden zuurstofdesaturaties en hartritmestoornissen optreden [De Groen 2001a].

Bij de obstructieve vorm van het slaapapneusyndroom ontstaat de ademstop door collaps van de bovenste luchtwegen. Bij de centrale vorm ontbreekt de prikkel uit het ademcentrum in het verlengde merg. Bij de gemengde vorm komen zowel obstructieve als centrale apneus voor. Een ademstop langer dan 10 seconden wordt als klinisch relevant beschouwd. Apneus van 30-60 seconden zijn geen uitzondering. Een apneu-index >10 of een apneu/hypopneu-index >15 is pathologisch, dat wil zeggen dat er meer dan 10 apneu’s of 15 hypopneu’s per uur tijdens de slaap optreden [De Groen 2001b].

Bij het OSAS zijn er naast de reeds genoemde belangrijkste klachten ook vaak depressieve verschijnselen, hoofdpijn bij het ontwaken en erectiestoornissen. OSAS is bovendien een onafhankelijke risicofactor voor hart- en vaataandoeningen [Kryger 2000b].

De specialist kan de diagnose stellen met behulp van ambulante registratie van de ademhaling, al dan niet in combinatie met EEG-metingen. Een beoordeling door de KNO-arts dient altijd plaats te vinden om obstructies in de bovenste luchtwegen op te sporen.

De behandeling wordt door neuroloog, longarts en KNO-arts, doorgaans in samenwerkingsverband, uitgevoerd. Deze bestaat in de eerste plaats uit conservatieve maatregelen zoals vermagering bij overgewicht, stoppen met roken, beperking van de alcoholintake en stoppen met hypnotica [De Groen 2001a, Kryger 2000b, Hoekema 2003]. Als de apneus houdingsafhankelijk zijn, is het zinvol rugligging te vermijden. Dit kan door een tennisbal in de nachtkleding ter hoogte van de scapulae aan te brengen. Bij objectieve vernauwing van de bovenste luchtwegen kan de KNO-arts zo nodig chirurgische correcties uitvoeren. Indien deze maatregelen niet effectief zijn, is behandeling met continuous positive airpressure (CPAP) aangewezen. Hierbij worden de luchtwegen met het inblazen van lucht open gehouden. Deze behandeling is bewezen effectief [White 2002]. Intra-orale hulpstukken waarbij de tong naar beneden en de kaak naar voren worden gebracht zijn alleen geïndiceerd bij lichte klachten en bij patiënten die geen CPAP willen of kunnen verdragen [Hoekema 2004, Lim 2004]. De uvulopharyngopalatoplastiek (UPPP) is obsoleet [Bridgman 2000]. Met sclerosering in het palatum/pharynx-gebied (somnoplastiek m.b.v. laser) bestaat nog geen langdurige ervaring.

De rol van de huisarts bestaat uit het betrekken van OSAS in de differentiaal diagnose indien er sprake is van snurken, onbegrepen moeheid en slaperigheid overdag; het bestaan van cardiovasculaire pathologie, overgewicht en heteroanamnestisch vastgestelde ademstop maken het vermoeden van OSAS in dat geval waarschijnlijker. Met verwijzing naar neuroloog, longarts en/ of KNO-arts zet de huisarts diagnostiek en zonodig behandeling in gang.

Noot 13  

De belangrijkste verschijnselen van narcolepsie zijn: ‘narcolepsie in engere zin’, kataplexie, hypnagoge hallucinaties en slaapverlamming [De Groen 2001a]. De verschijnselen komen bij respectievelijk 95%, 70%, 30% en 25% van de patiënten voor. ‘Narcolepsie in engere zin’ is het optreden van aanvalsgewijze slaapaanvallen in passieve situaties en korte dutjes van 15 minuten welke verkwikkend werken. Bij kataplexie bestaat er tonusverlies van alle willekeurige spieren, met uitzondering van de ademhalings- en oogspieren. Het bewustzijn blijft helder; de duur van een kataplexie-aanval is seconden tot minuten; emoties kunnen een aanval uitlokken. Hypnagoge hallucinaties zijn angstige belevingen op de overgang waakslaap. Ze duren enkele minuten. Slaapverlamming treedt op tijdens de overgang waakslaap; de patiënt kan enkele minuten niet praten en bewegen, vergelijkbaar met de REM-slaap. Vooral de eerste keer is dit voor de patiënt een zeer beangstigend verschijnsel.

De oorzaak van narcolepsie is onbekend. Wel bestaat er een familiaire predispositie. Vaak is er sprake van deficiëntie van de hypocretineproductie, maar ook hiervan is de oorzaak onduidelijk [Mignot 2000, Zeman 2004].

De aandoening begint meestal in de puberteit en blijft levenslang bestaan. De prevalentie in Nederland wordt geschat op 0,05%. Waarschijnlijk wordt slechts 10% van de patiënten als zodanig herkend.

De behandeling bestaat uit voorlichting van patiënt en omgeving, waarbij maatregelen en aanpassing op school of werk gewenst zijn. Medicamenteus kunnen psychostimulantia, zoals methylfenidaat en modafinil, gegeven worden. SSRI’s en TCA’s worden toegepast bij kataplexie en slaapverlamming ter onderdrukking van de REM-slaap [De Groen 2001a, Guilleminault 2000].

De diagnostiek en behandeling behoren door een gespecialiseerde neuroloog te geschieden. De huisarts speelt een rol bij de verwijzing op basis van het klachtenpatroon en op de achtergrond bij de verdere begeleiding.

Noot 14  

Bij het vertraagde slaapfasesyndroom is het slaapwaakritme verschoven naar een later tijdstip [Schrader 1993]. Patiënten bevinden zich in een soort ‘chronische jetlag’; zij slapen te laat in en hebben grote moeite met wakker worden op de sociaal gewenste tijdstippen. De slaap zelf wordt wel als goed ervaren. Patiënten hebben bij een ernstige vorm van het vertraagde slaapfasesyndroom klachten zoals moeheid, slaperigheid overdag, concentratiestoornissen en stemmingsstoornissen. Op werk en school disfunctioneren zij. De prevalentie van het vertraagde slaapfase syndroom is onbekend; men schat de prevalentie bij de volwassen bevolking rond de 0,2% [Schrader 1993].

Doorgaans ontstaat het vertraagde slaapfasesyndroom in de adolescente periode; na het 30e jaar zelden [Van den Bossche 2004].

Therapeutisch zijn lichttherapie, melatonine en gecontroleerde chronotherapie, dat wil zeggen gefaseerd vervroegen van de bedtijd, mogelijk [Schrader 1993, Waterman 2001]. Melatonine (5 mg, in te nemen om 22.00 uur of 2 uur vóór de gewenste inslaaptijd) kan door een specialist voorgeschreven worden in het kader van een wetenschappelijk experiment [Nagtegaal 1998]. Melatonine is in ons land (nog) niet als geneesmiddel geregistreerd. De rol van de huisarts bestaat uit het signaleren van het probleem en het in gang zetten van de behandeling door verwijzing.

Noot 15  

De incidentie van aan de huisarts gepresenteerde klachten over slapeloosheid wordt volgens gegevens van de Tweede Nationale Studie geschat op ongeveer 5,9 per 1000 mannen en 9,2 per 1000 vrouwen per jaar; de prevalentie op 16 per 1000 mannen en 32 per 1000 vrouwen per jaar [Van der Linden 2004]. De werkelijke prevalentie ligt vermoedelijk veel hoger. In de NIPO-enquête uit 1977, bleek eenderde van de Nederlandse bevolking geregeld slaapproblemen te hebben, waarvan slechts 10 tot 15% de arts raadpleegde [Swinkels 1990]. In de meeste studies blijkt dat vrouwen ongeveer 1,5-2 maal vaker last hebben van slapeloosheid dan mannen. Het is onduidelijk waardoor dit komt. Slechts enkele onderzoeken melden geen verschillen in de prevalentie tussen mannen en vrouwen [Volderholzer 2003, Ohayon 2002]. Zo rapporteerde Voderholzer in onderzoek bij patiënten met primaire insomnia (n=86) en gezonde vrijwilligers (n=86) geen verschil tussen mannen en vrouwen in onder meer slaapduur en slaapefficiëntie (slaapefficiëntie is de totale slaaptijd gedeeld door de totale tijd die in bed wordt doorgebracht) [Volderholzer 2003]. Mogelijk dat de klachten nogal eens secundair zijn bij een depressie of angststoornis, aandoeningen die ook vaker worden gediagnosticeerd bij vrouwen.

Slaapklachten komen vaker voor met het stijgen van de leeftijd [Van der Linden 2004, Swinkels 1990, Ohayon 2002]. Uit de gegevens van de Tweede Nationale Studie blijkt dat ongeveer de helft van alle patiënten die met slaapstoornissen de huisarts bezoekt jonger is dan 65 jaar, een kwart tussen 65 en 75 jaar en een kwart ouder dan 75 jaar. De prevalentie van aan de huisarts gepresenteerde klachten over slapeloosheid is bij mannen en vrouwen tussen de 65 en 75 jaar 38 respectievelijk 78 per 1000 per jaar, en boven de 75 jaar 70 respectievelijk 120 per 1000 per jaar [Van der Linden 2004].

Bij personen afkomstig uit Turkije, Afrika, Azië, Midden- of Zuid-Amerika (niet-westerse allochtonen), blijkt de prevalentie van slapeloosheid in de Tweede Nationale Studie lager dan bij autochtonen: namelijk 25 bij autochtonen, 25 bij westerse allochtonen en 17 bij niet-westerse allochtonen per 1000 per jaar. Uitgesplitst naar geslacht zijn deze getallen respectievelijk 16, 16 en 16 bij mannen en 34, 33 en 19 bij vrouwen per 1000 per jaar [Van der Linden 2004].

Uit wat oudere gegevens uit de jaren ‘90 komt naar voren dat autochtone Nederlanders meer slaap- en kalmeringsmiddelen gebruiken dan allochtone Nederlanders [Kooiker 2002, Van Hulten 1998].

Noot 16  

In een gemiddelde apotheek is ongeveer 79% van de voorschriften voor slaapmiddelen afkomstig van een huisarts, 16% van een specialist en 5% van overige voorschrijvers [Anonymus 2003b].

Receptuur door huisartsen voorgeschreven slaapmiddelen betrof in de eerste helft van 2003 in 88% herhaalreceptuur en in 12% een eerste voorschrift (dat wil zeggen dat er aan een patiënt in de zes voorafgaande maanden niet eerder een geneesmiddel uit dezelfde geneesmiddelgroep (ATC5-code) was verstrekt). Het merendeel van de slaapmiddelrecepten (80-90%) wordt via de praktijkassistente verlengd [Van der Ree 1991, Anonymus 2000, Gorgels 2001].

Het aantal chronisch gebruikers hangt mede af van de gebruikte definitie. Zo was in het GIP-project de jaarprevalentie van enig gebruik 12,2%, en van chronisch gebruik 4,5% (chronisch gebruik gedefinieerd als minstens 2 voorschriften gedurende 12 maanden, voor meer dan 60 DDD voor 60+ en voor meer dan 90 DDD voor jongeren) [Anonymus 2000]. In het benzoreduxonderzoek vond men in 30 huisartspraktijken op basis van prescripties in het HIS een gemiddelde prevalentie van chronisch gebruikers van 2,6% (prescripties gedurende minimaal 3 maanden met in laatste 3 maanden voldoende voorschriften voor minimaal 60 dagen dagelijks gebruik) [Oude Voshaar 2003a].

In de Tweede Nationale Studie blijkt dat bij een eerste contact in verband met slaapstoornissen bij 74% (n=2841) een geneesmiddel wordt voorgeschreven [Van der Linden 2004]. In vervolgcontacten krijgt 96% van de patiënten een prescriptie [Van der Linden 2004]. In het Transitieproject behandelde de huisarts slapeloosheid in 60% tot 80% van de gevallen met medicatie [Okkes 1998].

Noot 17  

Het succes van de behandeling van slapeloosheid wordt voor een groot deel bepaald door de zorgvuldigheid waarmee de oorzaken van de stoornis zijn nagegaan. Een van de redenen waarom goed onderbouwde en onderzochte gedragstherapeutische behandelingsstrategieën in de praktijk toch niet optimaal werken is het gebrek aan goede diagnostiek. Slapeloosheid is slechts zelden een op zichzelf staande klacht [Morin 1999].

Zo bleken in een longitudinaal Zweeds onderzoek bij 2602 mannen (leeftijd 30-62 jaar) leefstijlfactoren zoals obesitas, gebrek aan lichaamsbeweging en alcoholafhankelijkheid allen geassocieerd met insomnieklachten [Janson 2001]. Andere factoren geassocieerd met slaapklachten zijn ploegendienst, stress, omgevingsfactoren; gebruik, misbruik of staken van psychoactieve stoffen zoals alcohol of sedativa; psychiatrische aandoeningen, zoals depressie, angst of psychose; somatische ziekten, zoals artritis, en specifieke slaapstoornissen [Ohayon 2002].

Bij het stellen van een diagnose moet de huisarts dus bedenken dat slaapstoornissen vaak meer dan één oorzaak hebben en dat bijkomende, ogenschijnlijk onbelangrijke, factoren vaak verantwoordelijk zijn voor het blijven voortduren van de slaapstoornis nadat de belangrijkste klacht is behandeld. De meeste slaapstoornissen zijn met behulp van een goede en systematische anamnese te diagnosticeren.

Noot 18  

In een slaapdagboek kan de patiënt de totale tijd die in bed werd doorgebracht noteren, de totale slaaptijd, de inslaaptijd, slaaponderbrekingen en daarnaast hoe overdag de stemming was, het energieniveau, de kwaliteit van het werk of hoe slaperig men was [Waterman 2001].

Noot 19  

Bij de jet lag loopt de fysiologische slaap/waak cyclus niet synchroon met de andere biologische 24-uursritmes. Door een andere afstelling van de biologische klok hebben ochtendmensen daar meer last dan avondmensen. Reizen met de klok mee (van oost naar west) geeft meestal minder problemen dan reizen tegen de klok in. Analoge klachten kunnen optreden bij ploegendienst. Ook slapeloosheid in de nacht van zondag op maandag berust vaak op een ontregeling van het natuurlijke ritme, door het later naar bed gaan en het uitslapen op de voorafgaande dagen [Kerkhof 1998].

Noot 20  

De vragen bij vermoeden van narcolepsie en het vertraagde slaapfasesyndroom zijn gebaseerd op het overzichtsartikel van Groen et al [De Groen 2001a].

Noot 21  

Dit beleid sluit aan bij het 3-stappenplan dat ook in andere aanbevelingen wordt gepropageerd, namelijk eerst een aanpak van een eventuele oorzakelijke aandoening [Holbrook 2000a]. Wanneer er bij primaire insomnie geen duidelijke oorzaak wordt gevonden, adviseert men niet-medicamenteuze therapie en in uitzonderlijke gevallen medicamenteuze therapie [Declerq 2005].

Noot 22  

Een actieve benadering van slaapproblemen door de huisarts kan leiden tot een vermindering van het slaapmiddelengebruik en een blijvende verbetering van de slaapbeleving. Bij de evaluatie van de aanpak van de slaapproblemen zijn verbetering van het functioneren overdag, effecten op de stemming en op de kwaliteit van leven belangrijk [Cormack 1994, Morin 2003, Morin 2002].

Noot 23  

Slaaphygiënische adviezen, hierna slaapadviezen genoemd, zijn gericht op gezondheidsbevorderend gedrag; ze gaan bijvoorbeeld over beweging, voeding of gebruik van nicotine, alcohol of coffeïne, en over omgevingsfactoren die van invloed zijn op de slaap, bijvoorbeeld licht, geluid en temperatuur. De evidence voor een gunstig effect van uitsluitend slaapadviezen bij slaapproblemen is beperkt [Morin 1999, Stepanski 2003, Engle-Friedman 1992, Guilleminault 1995, Schoiker 1988]. Hoewel onvoldoende slaaphygiëne zelden de primaire oorzaak is van een slaapprobleem, kan het echter wel een al bestaand slaapprobleem onderhouden of verergeren.

Het resultaat van slaapadvies in combinatie met een andere techniek, zoals stimuluscontrole of relaxatie (zie noot 29), blijkt in enkele onderzoeken beter dan monotherapie met slaapadvies alleen [Morin 1999]. De adviezen die in de Standaard genoemd worden onder slaapadviezen bestaan ook uit een combinatie van slaaphygiënische en adviezen uit gedragstherapieën zoals stimuluscontrole, bijvoorbeeld ‘voorkom slapen overdag’, of slaaprestrictie, bijvoorbeeld ‘sta op vaste tijden op’. Dit is gedaan om gedragstherapeutische termen in de hoofdtekst te vermijden [Morin 1999].

Noot 24  

Coffeïne. Het stimulerende effect van coffeïne wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de blokkade van de adenosine receptoren in het centraal zenuwstelsel [Porkka-Heiskanen 1997]. Kleine hoeveelheden coffeïne (1-2 koppen koffie) bij normale slapers vlak voor het slapen gaan, lijken weinig effect te hebben op de slaap [Landolt 1995a, Landolt 1995b].

Alcohol. Matige alcoholinname vlak voor het slapen gaan, bijvoorbeeld enkele glazen bier of wijn, kan na aanvankelijke sedatie leiden tot nachtelijke arousal in de vorm van dromen, zweten en wakker worden. In een onderzoek kregen 10 gezonde mannen van middelbare leeftijd 6 uur voor het slapen gaan 0,55 gram ethanol per kilogram lichaamsgewicht (ongeveer 4 glazen bier) [Landolt 1996]. Deze alcoholinname leidde tot een vermindering van de slaapeffectiviteit, totale slaaptijd, fase-1-slaap en REM-slaap.

Roken. Nicotine geeft bij lage concentraties lichte sedatie en ontspanning; bij hogere concentraties leidt het tot arousal. Bij rokers kan onthouding van nicotine leiden tot een toename van de fragmentering van de slaap; tegelijkertijd is één van de bekende effecten van nicotinepleisters als hulpmiddel bij ‘stoppen met roken’ het optreden van slapeloosheid [Wetter 1995, Jorenby 1999].

Noot 25  

Matig intensieve lichaamsbeweging (30-40 minuten wandelen op vier dagen per week) bleek in een gerandomiseerd effectiviteitsonderzoek (RCT) (n=43, 80% ouder dan 60 jaar), vergeleken met placebo de slaap te verbeteren. Dit betrof vooral de duur van de slaap (42 minuten langer), de tijd tot inslapen (12 minuten korter) en de kwaliteit van de slaap, gemeten op de Pittsburgh Sleep Quality-index [Montgomery 2002].

Noot 26  

De aanbeveling om toch slaapmiddelen voor te schrijven wanneer de slapeloosheid als zeer ernstig ervaren wordt is overgenomen uit de PRODIGY-richtlijn [Prodigy 2004]. Dit subjectieve criterium is afhankelijk van de mate en duur van de lijdensdruk van de patiënt (dreigende decompensatie) en is in diverse handboeken en richtlijnen te vinden [Declerq 2005, Anonymous 2003a, Kryger 2000a]. De huisarts moet de voor- en nadelen van medicamenteuze therapie van patiënt tot patiënt afwegen. De voordelen zijn: het voorkómen van negatieve conditionering, en het kunnen slapen ondanks de aanwezige problemen. Het nadeel is dat er gewoontevorming ontstaat, waardoor de kans groot is dat het slaapmiddelengebruik chronisch wordt. Bij acute emotionele problemen en situationele problematiek, bijvoorbeeld een examen, probeert men allereerst structuur te brengen in het probleem en hulp te bieden bij het verwerken dan wel oplossen ervan.

Noot 27  

Melatonine zou in het kader van een onderzoek bij jet lag klachten (5mg per dag in te nemen op de dag van aankomst rond 22.00 uur of 2 uur vóór het gewenste slaaptijdstip) voorgeschreven kunnen worden [Herxheimer 2002, Knuistingh Neven 2004]. Werkzaamheid van melatonine is alleen aangetoond na incidenteel gebruik door volwassen reizigers met eerdere jet lag klachten die meer dan 2 tijdzones (vooral in oostelijke richting) passeren. Langdurig gebruik wordt afgeraden gezien de onduidelijkheid over bijwerkingen op lange termijn.

In een Cochrane review worden 10 RCT’s beschreven waarin melatonine 0,5 tot 5 mg per dag ingenomen op het gewenste slaaptijdstip vergeleken wordt met placebo [Herxheimer 2002]. Melatonine vermindert in deze RCT’s de jet-lag bij vluchten die tenminste 5 uur tijdsverschil passeren. Doseringen tussen 0,5 en 5 mg blijken wat betreft de klachten van jet-lag even effectief maar men valt sneller is slaap en slaapt beter na 5 mg in vergelijking met 0,5mg. Doseringen boven de 5 mg blijken niet effectiever dan 5 mg. Een preparaat met 2 mg melatonine dat vertraagd wordt afgegeven blijkt ineffectief; snelle piekconcentraties werken beter. In deze Cochrane review is het aantal nodige behandelingen om één gebeurtenis te voorkómen, de NNT (number needed to treat) 2. Het voordeel van melatonine wordt waarschijnlijk groter bij passage van meerdere tijdzones, vooral in oostelijke richting. Het tijdstip van inname is zeer belangrijk. Geadviseerd wordt om melatonine in te nemen op de dag van aankomst ongeveer 2 uur vóór het gewenste slaaptijdstip. Bij inname vroeger op de dag veroorzaakt het veel slaperigheid overdag en juist vertraging in aanpassing aan de lokale tijd. De incidentie van bijwerkingen is laag. Uit case reports komt naar voren dat melatonine mogelijk schade kan veroorzaken bij patiënten met epilepsie en bij patiënten die anticoagulantia gebruiken. Adviseer deze patiëntencategorieën daarom geen melatonine te gebruiken.

Noot 28  

Aan de orde komen voorlichting over de aanvankelijke oorzaak van de klacht, voorlichting over de normale slaap, aandacht voor het pessimisme van de patiënt ten aanzien van het ooit weer gewoon kunnen slapen. Samen met behandeling van eventuele andere bijkomende oorzaken is dit vaak voldoende. Is dit niet het geval, dan zijn ontspanningsoefeningen aangewezen. Indien de patiënt hiermee niet naar voldoening slaapt kan de patiënt een slaapcursus volgen of worden verwezen voor gedragstherapie.

Noot 29  

Verschillende gedragstherapeutische technieken worden toegepast voor de behandeling van slapeloosheid. Doel van deze behandelingen is om slechte slaapgewoonten te verbeteren, overactiviteit te verminderen en disfunctionele gedachten en attitudes omtrent de slaap gunstig te beïnvloeden.

In een overzichtsartikel werden de effecten van verschillende niet medicamenteuze behandelingen van slaapproblemen vergeleken met elkaar of met placebo [Morin 1999]. In totaal betreft het 48 klinische onderzoeken, gedefinieerd als RCT, non-RCT of klinisch case serie met minimaal 10 patiënten, en 2 meta-analyses [Morin 1994, Murtagh 1995]. Drie behandelingen bleken effectief: de stimuluscontrole, spierontspanningsoefeningen en de paradoxale benadering.

De stimuluscontrole gaat uit van de aanname dat een slaapprobleem een geconditioneerd probleem is. De therapie is er op gericht het bed en de slaapkamer (weer) te associëren met slaap met behulp van de volgende adviezen: (a) ga alleen naar bed als je je slaperig voelt; (b) gebruik het bed en de slaapkamer alleen voor slapen en seksuele activiteiten; (c) ga naar een andere kamer wanneer je niet in slaap kunt komen en ga pas weer terug wanneer je je slaperig voelt; (d) sta op een vaste tijd op; (e) ga niet overdag slapen [Baillargeon 1998].

van 12 onderzoeken waarin de stimuluscontrole werd vergeleken met placebo of met andere interventies bleek de stimuluscontrole effectief. Door pooling van data bleek in de meta-analyse dat de patiënten met stimuluscontrole in vergelijking tot andere interventies 30 minuten eerder in slaap vielen, na 33 minuten in plaats van 64 minuten, en de tijd die daarna ‘s nachts nog wakker wordt doorgebracht daalde met 40 minuten, van 84 naar 44 minuten [Morin 1999, Morin 1994, Murtagh 1995]. De techniek werkt zowel bij inslaap- als bij doorslaapstoornissen en is ook effectief gebleken bij ouderen. Er zijn echter wel meerdere sessies nodig voor de behandeling [Morin 1999].

Bij spierontspanningsoefeningen krijgt de patiënt instructie de spieren te spannen/ontspannen, hetgeen soms wordt gecombineerd met zelfsuggestie, met als doel een toestand van mentale en fysieke ontspanning te bereiken. Het effect van spierontspanningsoefeningen werd onderzocht in 17 studies; bij 16 van de 17 studies bleek deze behandeling effectiever dan afwachten. Het effect was minder dan bij de stimulus controle; zowel de tijd om in slaap te vallen als de tijd die daarna ‘s nachts wakker werd doorgebracht, daalde met 20-30 minuten. Ouderen reageren minder goed op deze behandeling [Morin 1999].

De paradoxale benadering is een behandeling gericht op het wegnemen van de angst van patiënten om niet in slaap te kunnen vallen. De patiënt wordt gemotiveerd zo lang mogelijk wakker te blijven. Deze behandeling is onderzocht in 6 onderzoeken; bij 4 van de 6 bleek deze behandeling effectiever dan placebobehandeling. De tijd om in slaap te vallen daalde met 20 minuten. Deze therapie was minder effectief dan de andere twee behandelingen [Morin 1999].

Noot 30  

Genoemde gedragstherapeutische technieken worden gecombineerd toegepast in zogenaamde ‘slaapcursussen’, maar ook als zelfstandige therapie (bijvoorbeeld ontspanningsoefeningen). Redelijk goede resultaten van cognitieve gedragstherapie (CGT) bij patiënten met chronische slapeloosheid zijn in meerdere meta-analyses en overzichtsartikelen beschreven [Morin 1994, Murtagh 1995, Morin 1999, Harvey 2003].

De redelijk gunstige resultaten blijken ook uit daarna verschenen onderzoek. In een gerandomiseerd onderzoek bij 75 patiënten met chronische doorslaapstoornissen die meer dan 6 maanden aanwezig waren, gemiddelde leeftijd 55 jaar, bleek de combinatie van slaapeducatie met stimuluscontrole en slaaprestrictie effectief ten opzichte van behandeling met placebogedragstherapie. Dit effect was na 6 maanden nog steeds aanwezig. Het effect was daarnaast beter dan dat van relaxatietherapie. Het percentage patiënten met tenminste 50% verbetering van de tijd die ‘s nachts wakker wordt doorgebracht was volgens de slaapdagboeken 64% voor CGT, ten opzichte van 12% voor relaxatietherapie en 8% voor placebo (p=0,001) Voor de polysomnografische gegevens waren de percentages 40%, 28% en 12% (p=0,08) [Edinger 2001].

In de eerstelijn werd door dezelfde onderzoeker een verkorte versie van CGT toegepast [Edinger 2003]. Twintig patiënten (gem. 51 jaar) met primaire insomnia, gedurende tenminste 1 maand bestaand, ondergingen ofwel twee sessies CGT ofwel twee sessies gewijd aan slaapadvies, gegeven door een startende psycholoog. Na 3 maanden follow-up ervaarde ruim 50% van de patiënten in de verkorte CGT groep versus 0% van de controlegroep een verkorting van tenminste 50% van de tijd die ze wakker lagen; 56% van de verkorte CGT groep versus 0% van de controlegroep bereikte normale scores op de Insomnia Symptom Questionnaire. In een andere eerstelijns trial kregen 139 patiënten, gemiddelde leeftijd 51 jaar, met chronische insomnia die tenminste 3 maanden bestond, CGT, gegeven door getrainde primary care nurses, of zelfmonitoring, dat wil zeggen een startgesprek en het bijhouden van een slaapdagboek in afwachting van behandeling 6 weken later [Espie 2001]. Na CGT verminderde de inslaaptijd van 61 naar 28 minuten versus van 74 naar 70 minuten in de controlegroep. Dit effect bestond na 1 jaar nog steeds.

In een gerandomeerde, placebo-gecontroleerde trial werden bij patiënten (n=63, leeftijd gemiddeld 47 jaar) met chronische inslaapproblemen die tenminste 6 maanden bestonden, maar gemiddeld ruim 9 jaar aanwezig waren cognitieve gedragstherapie (CGT), farmacotherapie (zolpidem), of een combinatie van beiden vergeleken met placebo [Jacobs 2004]. De interventie duurde 8 weken. De belangrijkste uitkomstmaat was de tijd tot inslapen, gemeten door middel van slaapdagboeken (registratie gedurende 7 dagen); secundaire maten waren slaap efficiëntie en totale slaaptijd, ook gemeten met een slaapdagboek, en objectieve maten als de nachtelijke slaap monitor recorder, en het dagelijks functioneren (vragenlijsten). Vervolgmetingen vonden plaats na 1, 3, 6 en 12 maanden. CGT, en CGT in combinatie met zolpidem bleken het meest effectief; tussen beide behandelmethoden onderling werd geen verschil gevonden. Direct na de interventie bleek bij beide behandelmethoden de tijd tot inslapen volgens het dagboek met de helft verminderd (bij CGT van gemiddeld 68 naar 34 minuten; bij CGT + zolpidem van gemiddeld 73 naar 39 minuten; volgens de slaapregistratie daalde de inslaaptijd bij CGT van 39 naar 23 minuten; en bij CGT + zolpidem van 54 naar 42 minuten. Ter vergelijking: bij zolpidem alleen daalde de inslaaptijd volgens het dagboek na 4 weken behandeling met 10 mg per nacht van 72 naar 45 minuten; om na afbouw van de medicatie 4 weken later te zijn gestegen tot 59 minuten; volgens de slaapregistratie daalde de inslaaptijd van 48 voor naar 42 minuten na behandeling (8 weken later); bij placebobehandeling daalde de inslaaptijd volgens het dagboek van 72 naar 48 minuten, volgens slaapregistratie steeg de inslaaptijd van 39 naar 58 minuten. De onderzoekers pleiten dan ook voor cognitieve gedragstherapie als eerste keus behandeling.

Bij ouderen zijn de effecten van CGT bij slapeloosheid minder duidelijk. In een Cochrane review (6 RCT’s, n=282, searches tot 2002) werd de effectiviteit van cognitieve gedragstherapeutische interventies (slaaphygiëne, stimuluscontrole, slaaprestrictie, spierrelaxatie, slaapeducatie) onderzocht op de verbetering van de kwaliteit, duur en efficiëntie van de slaap bij volwassenen met insomnia van wie 80% ouder was dan 60 jaar [Montgomery 2003]. CGT had vergeleken met standaard behandeling (hypnotica) een matig positief effect op de subjectieve duur van de slaap, deze nam met 15 minuten toe; dit werd echter niet gestaafd door de gegevens uit polysomnografie [Montgomery 2003].

Cognitieve gedragstherapie is redelijk effectief bij de behandeling van slapeloosheid; bij ouderen is de effectiviteit minder duidelijk.

Noot 31  

Teleac brengt in het najaar van 2005 een volledig herziene ‘Zelfcursus’ Beter slapen kun je leren inclusief ontspanningoefeningen, slaapadviezen en dergelijke, die via internet wordt ondersteund.

Noot 32  

Bij klachten van restless legs zijn gunstige effecten beschreven van ontspanningsoefeningen, wandelen en masseren maar deze zijn niet systematisch onderzocht [Anonymus 2003d].

Van verschillende geneesmiddelen is de effectiviteit bij toepassing vanwege RLS en PLMD onderzocht.

Het veel gebruikte hydrokinine wordt afgeraden; het blijkt niet effectief [Van Dijk 1991]. Bij clonazepam (0,5 tot 2 mg voor de nacht) zijn de weinige gegevens die beschikbaar zijn niet overtuigend [Anonymus 2003d]. In een literatuuroverzicht melden Montplaisir en Godbout de resultaten met betrekking tot de effectiviteit van benzodiazepinen op PLMD en RLS. De resultaten zijn wisselend wat betreft de effectiviteit in het verminderen van de trappende bewegingen. Wel zou clonazepam het aantal keren dat de patiënt wakker wordt ten gevolge van de trekkingen verminderen [Montplaisir 2000]. Langdurig gebruik van benzodiazepinen zoals clonazepam wordt niet aanbevolen vanwege het risico van afhankelijkheid en gewenning.

Bij RLS is ook het effect van levodopa met een perifere decarboxylaseremmer onderzocht. Dit bleek effectief te zijn, maar op lange termijn traden bij een aantal patiënten de klachten steeds vroeger in de avond en middag op zodat wijziging van medicatie noodzakelijk was [Trenkwalder 2004]. In de Pearls studie (multicenter in 7 landen, n=100, leeftijd 18-75 jaar) werd gedurende 6 weken een dubbelblind placebo gecontroleerd onderzoek met pergolide (fase 1) uitgevoerd, gevolgd door 12 maanden open-label-onderzoek (fase 2) bij patiënten die gedurende minimaal 3 maanden ernstige RLS-klachten en slaapstoornissen hadden [Trenkwalder 2004]. De dagdosering pergolide werd in 8 dagen opgevoerd van 0,05mg pergolide naar 0,25mg. Na 6 weken werd de medicatie in de groep van non-responders in 6 dagen dubbelblind afgebouwd, waarna deze groep in een open onderzoeksopzet gedurende 10 dagen een opklimmende dosering pergolide kreeg (start 0,05mg tot 0,25 mg/dag na 10 dagen, zonodig verhoogd tot maximaal 1,5 mg/dag) gevolgd door 12 maanden 0,25 tot 1,5 mg pergolide per dag (afhankelijk van de klachten). In de eerste 6 weken kregen alle patiënten tevens 60 mg domperidon per dag. Na 6 weken (fase 1) verminderden de RLS-klachten significant. Wanneer polysomnografisch gemeten werd verbeterde de slaap niet; de patiënten rapporteerden echter wel een significante verbetering van de slaap op de ‘patient global impression’-schaal. De resultaten van het dubbelblinde onderzoek en de open studie opzet laten ook na 12 maanden significante verbeteringen in RLS-klachten zien. Misselijkheid en hoofdpijnklachten werden in de pergolide-groep vaker gemeld dan in de placebo-groep, ondanks het gebruik van domperidon in de startfase. Slaperigheid werd incidenteel gemeld in de pergolide-groep. De werkzaamheid en veiligheid van dopaminerge middelen bij grote patiëntengroepen met RLS zal nog moeten worden vastgesteld. In een onderzoek onder 78 Parkinsonpatiënten die pergolide gebruikten bleek bij gericht onderzoek één derde deel van de patiënten enige vorm van restrictieve hartklepaandoening te hebben [Van Camp 2004]. In maart 2005 is daarom de 1B-tekst van pergolide aangepast: pergolide moet als tweedelijns geneesmiddel gebruikt worden, na een non-ergot dopamineagonist; pergolide is gecontraindiceerd bij elke patiënt met fibrose in de voorgeschiedenis en bij patiënten met anatomisch aantoonbare cardiale valvulopathie of een aangeboren hartklepafwijking; voor start moet echocardiogram uitgevoerd worden, net als periodieke echografische controle tijdens gebruik van pergolide; bij afwijkingen moet pergolide direct gestaakt worden [CBG 2005]. Bij gebrek aan andere mogelijkheden worden dopamine-agonisten momenteel wel als eerste keuze bij ernstige RLS toegepast [Anonymous 2003d, Trenkwalder 2004, Van Camp 2004, Boot 2003].

Carbamazepine, gabapentine en opioïden worden ook soms toegepast bij RLS, echter goede onderzoekgegevens ontbreken [Anonymus 2003d, CBG 2005]. Gebruik hiervan bij RLS wordt niet aangeraden.

De taak van de huisarts is vooral het herkennen van de aandoeningen en het wegnemen van eventueel uitlokkende factoren of gerichte behandeling hiervan, bijvoorbeeld bij ijzergebrek. Bij twijfel kan diagnostisch onderzoek door een in RLS of PLMD gespecialiseerde neuroloog of slaapspecialist plaatsvinden. Ook bij aanhouden van ernstige klachten kan de huisarts hiernaar doorverwijzen.

Noot 33  

De effectiviteit van slaapmiddelen is – zeker na enkele weken – beperkt, terwijl er wel ongewenste neveneffecten bestaan [Roth 2001, Hirst 2002, Roehrs 2000, Holbrook 2000b]. Het risico van gewenning en afhankelijkheid van slaapmiddelen neemt toe vanaf 2 weken gebruik. Er zijn voldoende redenen om het gebruik van benzodiazepinen als hypnotica te verminderen. Ook hier is voorkómen beter dan genezen. Daarbij zijn de volgende stappen van belang: terughoudender worden met starten van hypnoticagebruik, zo krap mogelijk voorschrijven in een zo’n laag mogelijke dosering en afspraken maken over de wijze van gebruik, de duur van de medicatie en wanneer en hoe de medicatie gestopt zal worden.

Noot 34  

Volgens de Stichting Farmaceutische Kengetallen (SFK) is ruim 80% van de voorgeschreven slaapmiddelen een benzodiazepine en bijna 20% zopiclon of zolpidem. Antidepressiva hebben slechts een uiterst beperkt aandeel bij de behandeling van slaapstoornissen. Het aandeel van de kortwerkende benzodiazepinen is ongeveer 60%. Voor slaapstoornissen wordt temazepam verreweg het meest voorgeschreven [Anonymus 2003b].

Noot 35  

Een meta-analyse van 22 kortdurende studies (n = 1894 patiënten met langer durende slapeloosheid, mediane duur medicamenteuze therapie 7 dagen) gaf geen verschil in werkzaamheid tussen benzodiazepinen en de niet-benzodiazepine zolpidem te zien. Benzodiazepinen en zolpidem waren werkzamer dan placebo. Bijwerkingen worden niet besproken; lange-termijneffecten werden niet onderzocht [Nowell 1997]. Een andere meta-analyse van 45 kortdurende studies (n=2672 patiënten met langer durende slapeloosheid) geeft geen voordeel van de niet-benzodiazepine zopiclon aan ten opzichte van benzodiazepinen [Holbrook 2000b].

Een vergelijking tussen zolpidem en zoplicon werd gemaakt in een 2-weken durende RCT bij patiënten met chronische slaapklachten die 10mg zolpidem (n=231) kregen of 7,5mg zopiclon (n=248). Zolpidem bleek ten minste even effectief als zopiclon, veroorzaakte minder onttrekkingsverschijnselen en minder bijwerkingen [Tsutsui 2001]. Van zoplicon is misbruik en afhankelijkheid beschreven en een geringe kans op ernstige psychiatrische bijwerkingen [Jones 1998, Sikdar 1996, Commissie Farmaceutische Hulp 2004]. Echter ook van zolpidem zijn sporadisch psychiatrische bijwerkingen zoals hallucinaties beschreven die snel na inname optraden [Elko 1998, Tsai 2003]. Waarschijnlijk is sprake van een dosisafhankelijke bijwerking die samenhangt met gelijktijdig gebruik van SSRI’s en/of met herstart na een snelle onttrekking [Elko 1998]. Dit maakt zolpidem mogelijk minder geschikt als ‘zonodig’ slaapmiddel [Tsai 2003].

Een latere meta-analyse en onderzoek bevestigen dat het risico van ontwikkeling van tolerantie en afhankelijkheid relatief laag is bij gebruik van 10-20 mg zolpidem [Voderholzer 2001, Soldatos 1999, Hajak 2003, Dündar 2004, Vermeeren 2004]. Een mogelijke verklaring hiervoor is het feit dat in tegenstelling tot de benzodiazepinen een anxiolytisch effect van zolpidem vrijwel ontbreekt [Dana 1994]. Vergelijkend onderzoek van zolpidem ten opzichte van benzodiazepinen is echter beperkt.

Samenvattend kan de huisarts, wanneer medicamenteuze therapie noodzakelijk is, kiezen voor een kortwerkend benzodiazepine zoals temazepam of de kortwerkende niet-benzodiazepine zolpidem. Voor beide stoffen geldt dat het optreden van rebound slapeloosheid en bijwerkingen sterk dosisafhankelijk is; bejaarden zijn gevoeliger voor de bijwerkingen en onttrekkingsverschijnselen [Voderholzer 2001, Rover 2004, Anonymus 1996].

Noot 36  

In de Standaard worden lagere adviesdoseringen voor bejaarden aangegeven, [Commissie Farmaceutische Hulp 2004] omdat zij door veranderde farmacokinetiek en farmacodynamiek meer gevoelig zijn voor bijwerkingen zoals sedatie en hangover overdag, met vallen en andere ongelukken als gevolg [Petrovic 2003, Evans 2003]. Een systematische review van epidemiologische onderzoeken naar de relatie tussen benzodiazepinegebruik in de eerste lijn en het risico van een heupfractuur wijst op een toegenomen risico van tenminste 50% (toename varieert tussen 50 en 110%). In deze review is geen verschil in risico waargenomen tussen de kort- en langwerkende benzodiazepinen [Cumming 2003]. Verder is het gebruik van benzodiazepinen een risicofactor voor tijdelijke urine-incontinentie: uit een onderzoek onder 4583 thuiszorgpatiënten van 65 jaar en ouder bleek dat urine-incontinentie meer voorkwam bij gebruikers van vooral benzodiazepinen met een lange halveringstijd (chloordiazepoxide, diazepam en flurazepam). Voor gebruikers van benzodiazepinen met een minder lange halveringstijd (temazepam, lormetazepam, oxazepam, lorazepam) waren de verschillen tussen incontinente en continente patiënten kleiner [Landi 2002].

Bij ouderen moet men ook bedacht zijn op het optreden van paradoxale reacties [Commissie Farmaceutische Hulp 2004].

Noot 37  

Intermitterend gebruik van benzodiazepinen (bijvoorbeeld elke derde nacht) om de kans op tolerantie en afhankelijkheid te beperken wordt, indien mogelijk, in de Britse richtlijn geadviseerd, maar er is weinig onderbouwing in de literatuur gevonden [Prodigy 2004]. Er is meer onderzoek gevonden naar de effectiviteit van intermitterend versus continu gebruik van zolpidem: beide regiems bleken even effectief te zijn en er bleken geen onttrekkingsverschijnselen op te treden wanneer patiënten zolpidem intermitterend gebruikten [Walsh 2000, Hajak 2002b, Hajak 2002a].

Noot 38  

De adviezen over veilig geneesmiddelengebruik zijn gebaseerd op aanbevelingen uit onderzoek en relevante literatuur [Commissie Farmaceutische Hulp 2004, Holbrook 2000b, Roehrs 2000, Roth 2001, Petrovic 2003, Evans 2003, Cumming 2003, Landi 2002]. Omdat combinatie van slaapmiddelen met antipsychotica, antidepressiva, opioïden en anti-epileptica de werking en bijwerkingen kunnen versterken wordt combinatie zoveel mogelijk vermeden [Commissie Farmaceutische Hulp 2004].

CYP3A4-remmers (zoals HIV-proteaseremmers, erytromycine en azoolantimycotica) kunnen de werking van diazepam en zolpidem versterken. Deze interactie zal zich niet voordoen bij temazepam [Commissie Farmaceutische Hulp 2004].

Noot 39  

De effectiviteit van valeriaan op de slaap is in 2000 in een systematische review (10 RCT’s) onderzocht [Stevinson 2000]. In drie artikelen werd het onderzoek uitgevoerd bij patiënten (meestal ouderen, groepsgrootte: 14, 80 en 1121); in vijf artikelen betrof het gezonde vrijwilligers (vaak jongere personen). In de laatste groep werden slechts kleine aantallen patiënten betrokken (8-12); in één onderzoek bestond de steekproef uit 128 personen. Bij de groep met gezonde vrijwilligers werden de effecten op de slaap zowel met vragenlijsten als met polysomnografie bepaald. De doseringen van valeriaan liep uiteen van 400-900 mg (een onderzoek zelfs 3 x 405 mg per dag).

Alle patiënten rapporteerden door middel van vragenlijsten positieve effecten op één of meerdere slaapparameters. Bijwerkingen waren er evenals bij placebo nauwelijks en deze waren onschuldig. In de groep met verder gezonde vrijwilligers waren de resultaten wisselend. Een aantal onderzoeken liet geen enkel verschil zien, andere onderzoekers melden wel gunstige effecten, met name bij de groep gezonde vrijwilligers die aangaven ‘slechte slapers’ te zijn.

De onderzoekers concluderen dat er aanwijzingen zijn voor de effectiviteit van valeriaan, maar dat deze niet echt bewezen is. De bijwerkingen zijn te verwaarlozen. Waarschijnlijk is een dosering van 450 mg voldoende. Ander onderzoek bevestigt de positieve effecten van langdurig gebruik van relatief hoge doseringen valeriaan bij chronische insomnia [Donath 2000, Ziegler 2002]. Een onderzoek in een groep van 202 patiënten (18-73 jaar) met een gemiddeld bestaande slapeloosheid van 3,5 maand liet na 6 weken een vergelijkbare effectiviteit van 600 mg valeriaan en 10 mg oxazepam zien [Ziegler 2002]. Positieve effecten van valeriaan worden ook beschreven bij het stoppen van chronisch benzodiazepinegebruik [Poyares 2002].

Omdat de dosis van valeriaan in gangbare preparaten aanzienlijk lager is dan de benodigde 450 mg wordt het voorschrijven van valeriaan niet aanbevolen.

Noot 40  

Er zijn geen aanwijzingen dat het gebruik van benzodiazepinen leidt tot een verhoogd risico van aangeboren afwijkingen [Schaefer 2001, Anonymus 2003c]. Regelmatig gebruik van benzodiazepinen tijdens de zwangerschap kan ontwenningsverschijnselen bij de pasgeborene veroorzaken. Tevens wordt het floppy infant- syndroom beschreven met hypotonie, hypothermie en ademhalingsstoornissen bij de pasgeborene als mogelijk gevolg, wanneer de vrouw benzodiazepinen voor of tijdens de bevalling gebruikt [Schaefer 2001, Anonymus 2003c]. Het gebruik van slaapmiddelen tijdens zwangerschap en lactatie wordt zo veel mogelijk vermeden. Wanneer toch incidenteel gebruik van een slaapmiddel tijdens zwangerschap en lactatie noodzakelijk is, is monotherapie met temazepam in een zo laag mogelijke dosis, een goede keus.

Noot 41  

Zie NHG-patiëntenbrief Stoppen met slaapmiddelen op www.nhg-artsennet.nl, de NHG-praktijkwijzer GGZ voor de handleiding Terugdringen van chronisch gebruik van slaapmiddelen en sedativa met onder meer een stopbrief of de website van de DGV, het Nederlands Instituut voor verantwoord medicijngebruik: www.medicijngebruik.nl: ‘Helpdesk benzo’s’.

Noot 42  

De vraag naar de effectiviteit van stoppen met benzodiazepinen na chronisch gebruik (>3 maanden) komt aan bod in een recente systematische review [Oude Voshaar 2003a]. Dit literatuuroverzicht heeft betrekking op de periode 1966-april 2003. In het literatuuroverzicht worden de volgende manieren van stoppen aangetroffen: minimale interventie en gereguleerde dosisreductie. De resultaten van deze systematische review zijn moeilijk interpreteerbaar vanwege de grote heterogeniteit van de geïncludeerde onderzoeken qua setting, methodologie en oorspronkelijke indicatie voor het benzodiazepinegebruik. Bovendien is niet duidelijk aangegeven wanneer het bewijsmateriaal afkomstig is van RCT’s en wanneer van ongecontroleerd onderzoek.

Bij de minimale interventie krijgt de patiënt een brief van de huisarts met daarin het advies te stoppen. De minimale interventie is volgens de review in de eerste lijn effectief gebleken met een succespercentage van 22% in de experimentele groep versus 9% in de controlegroep (risicoverschil van 13%, dus 1 op de 8). De patiënten in deze onderzoeken zijn 6-9 maanden gevolgd.

De gereguleerde dosis reductie kan op de volgende 3 manieren: abrupt stoppen, geleidelijk volgens een vast schema, en klachtgestuurd stoppen. Bij elke stoppoging dient de patiënt voorgelicht te worden over de te verwachten onthoudingsverschijnselen. Voor de gereguleerde dosisvermindering worden hoge succespercentages gemeld: gemiddeld 63%. Het grote probleem hierbij is het gebrek aan onderzoek met een controlegroep die niet behandeld wordt. Het lijkt wel duidelijk dat geleidelijke dosisreductie volgens een vast schema, elke 1-2 weken 25% minder, na overzetten van het kortwerkende benzodiazepine op een langer werkend benzodiazepine zoals diazepam beter is dan abrupt stoppen of klachtgestuurd stoppen.

De gereguleerde dosisreductie kan als interventie gecombineerd worden met kortdurende psychotherapie, bijvoorbeeld cognitieve gedragstherapie of farmacotherapie. De combinatie gereguleerde dosisvermindering en psychotherapie leidt in het algemeen niet tot betere resultaten. Het geven van carbamazepine of imipramine aan patiënten tijdens de gereguleerde dosisreductie leidt volgens de systematische review wel tot betere resultaten. De werkgroep kiest er niet voor om dit op te nemen in de richtlijn omdat de 7 in de review besproken onderzoeken over dit onderwerp ofwel ongecontroleerde onderzoeken zijn ofwel betrekking hebben op voor de huisarts minder relevante patiëntenpopulaties, namelijk patiënten met herhaalde mislukte stoppogingen, een gegeneraliseerde angststoornis of een paniekstoornis.

Het advies van de reviewers is te starten met een minimale interventie, dat wil zeggen het geven van informatie per stopbrief en het advies te stoppen met benzodiazepinegebruik. Als het patiënten niet lukt op die manier te stoppen wordt een gereguleerde dosisreductie na overzetten op diazepam geadviseerd (zie tabel 2). Dit voorstel is in de standaard overgenomen.

Een aanvullende search voor de periode april 2003 tot december 2003 levert nog 3 referenties op, [McGregor 2003, Oude Voshaar 2003b, Baillargeon 2003] waarvan er een minder relevant is voor de eerste lijn omdat het gaat om in een ontwenningskliniek opgenomen patiënten [McGregor 2003]. In een RCT onderzochten Oude Voshaar c.s. bij 180 chronische benzodiazepinegebruikers, gerekruteerd in huisartsenpraktijken, het effect van de volgende 3 interventies: gereguleerde dosisreductie, gereguleerde dosisreductie plus cognitieve gedragstherapie (CGT) en ‘usual care’. De gereguleerde dosisreductie was na 3 maanden effectiever dan usual care (succespercentage 62% versus 21%), CGT voegde daar niets aan toe (succespercentage 58%) [Baillargeon 2003]. Na 12 maanden waren de succespercentages gedaald: gereguleerde dosisreductie 36%, usual care 15%, dosisreductie plus cognitieve gedragstherapie 29%. In tegenstelling tot voornoemd onderzoek liet de RCT van Baillargeon wel een gunstig additioneel effect zien van CGT: bij 65 chronische benzodiazepinegebruikers was geleidelijke dosisreductie effectief bij 34% en dosisreductie plus CGT bij 67%. Na 12 maanden waren deze percentages respectievelijk 24% en 70% [Baillargeon 2003]. De werkgroep acht de resultaten van het onderzoek van Baillargeon minder van toepassing op de huisartspraktijk omdat Baillargeon uitsluitend werkte met een goed gemotiveerde groep. Oude Voshaar daarentegen selecteerde alle chronische benzodiazepinegebruikers van de deelnemende huisartsen. Deze nieuwere onderzoeken geven geen aanleiding om het in de systematische review voorgestelde beleid te wijzigen.